17 квітня, 2025
Комплексний підхід до лікування запалення при ЗЗОМТ і в ранньому післяопераційному періоді: шлях подолання антибіотикорезистентності та профілактика спайкоутворення
За матеріалами конференції
Запалення є ключовим патогенетичним механізмом у розвитку багатьох гінекологічних захворювань, особливо запальних захворювань органів малого таза (ЗЗОМТ), післяопераційних ускладнень при лікуванні ендометріозу та міом. Своєчасний і комплексний терапевтичний вплив на всі ланки запального процесу визначає ефективність лікування та запобігає хронізації захворювання: рецидивуванню, порушенню менструального циклу й виникненню ускладнень, зокрема хронічного тазового болю. Це питання, що широко обговорюється сьогодні науковцями, стало предметом дискусії науково-практичної конференції з міжнародною участю «Запалення та спайковий процес: профілактика й мінімізація ризиків». Метою заходу був пошук консенсусу в питаннях лікування запалення та мінімізації його потенційних ризиків для пацієнток у світлі нових рекомендацій і наукових відкриттів.
Ключові слова: запальні захворювання органів малого таза, бактеріальний вагіноз, аеробний вагініт, вульвовагінальний кандидоз, ендометріоз, міома матки, спайковий процес, відновлення вагінальної флори, D-ксилітол, ферментні препарати, Дістрептаза Дістрепт, Мастрелле Флора Плюс, Біолектра Магнезіум Фортіссімум.
Із доповіддю «Запальні захворювання органів малого таза. Клінічна настановна та стандарт лікування ЗЗОМТ (Наказ МОЗ від 18.05.2023 № 928). Застосування в практиці лікаря» виступила член-кореспондент НАМН України, президент ВГО «Асоціація гінекологів-ендокринологів України», заступник директора з наукової роботи та завідувач відділення ендокринної гінекології ДУ «Всеукраїнський центр материнства та дитинства НАМН України», доктор медичних наук, професор Тетяна Феофанівна Татарчук.
Сучасне розуміння патогенезу ЗЗОМТ у багатьох випадках вимагає розширення традиційних терапевтичних підходів. Наказом МОЗ України від 18 травня 2023 року № 928 було затверджено нову Клінічну настанову, засновану на доказах, а також Стандарти надання медичної допомоги при ЗЗОМТ. В основу документів покладено провідні міжнародні гайдлайни – Рекомендації Центрів з контролю та профілактики захворювань США з лікування інфекцій, що передаються статевим шляхом (CDC, 2021) і Національні рекомендації Сполученого Королівства Великої Британії та Північної Ірландії щодо ведення запальних захворювань органів малого таза (Британська асоціація сексуального здоров’я та ВІЛ, BASHH, 2019). Усі ці сучасні клінічні настанови базуються на принципах доказової медицини та відображають консенсус провідних експертів переважно щодо антибактеріальної терапії, при цьому важливим залишається пошук патогенетично обґрунтованого підходу в кожному конкретному клінічному випадку.
Запалення при ЗЗОМТ розвивається як складний, багатоетапний процес. Спочатку відбувається розширення судин та посилення локального кровотоку, що супроводжується підвищеною проникністю судинної стінки та ексудацією. Стадія ексудації розгортається послідовно: спершу відбувається вихід рідкої частини плазми крові в міжклітинний простір, що призводить до набряку тканин; далі, внаслідок сповільнення кровотоку та активізації системи згортання крові, починається формування мікротромбів у дрібних судинах. Паралельно із цим процесом відбувається активна міграція лейкоцитів із судинного русла у вогнище запалення. Лейкоцити, переважно нейтрофіли та макрофаги, взаємодіють із бактеріями та клітинами ушкоджених тканин. У результаті цієї взаємодії утворюється гнійний ексудат, який складається із загиблих лейкоцитів, бактерій, макрофагів, нейтрофілів і продуктів тканинного розпаду.
Наступною фазою є утворення фібрину та формування більш масивних мікротромбів і скупчень фібрину у вогнищі запалення, що може призводити до значного порушення мікроциркуляції, сповільнення фагоцитарного та макрофагального очищення, регенерації, репарації та створення умов для хронізації процесу. Погіршення мікроциркуляції, у свою чергу, посилює тканинну гіпоксію та сприяє подальшому ушкодженню тканин. Усе це сповільнює повну ліквідацію запалення в короткі терміни і, таким чином, створює підґрунтя для розвитку хронічного запального процесу, рецидиву та ускладнень.
Одночасно з розвитком запалення відбувається формування бактеріальних біоплівок, які суттєво знижують ефективність антибактеріальної терапії. Біоплівки формуються не лише бактеріями, а й за участю фібрину та інших речовин, створюючи складну, багатокомпонентну структуру, що захищає мікроорганізми від дії антибіотиків. Такий фізичний бар’єр між антибіотиками та збудниками інфекції значно ускладнює ерадикацію патогенних мікроорганізмів.
Розуміння цих патофізіологічних механізмів зумовлює необхідність впровадження терапевтичної стратегії, спрямованої на різні ланки патогенезу запального процесу. Така стратегія має включати не лише ерадикацію збудників, а й вплив на процеси ексудації, фібринолізу та запобігання формуванню біоплівок. Важливу роль відіграють лікарські заcоби, які сприяють покращенню мікроциркуляції й запобігають утворенню мікротромбів, фібринових скупчень у вогнищі запалення, що є критичним для попередження хронізації запального процесу.
Особливої актуальності комплексний підхід до лікування запальних захворювань набуває при поєднаній патології, зокрема за наявності бактеріального вагінозу (БВ), аеробного вагініту (AВ) та вульвовагінального кандидозу (ВВК), включаючи його рецидивуючі форми (рВВК), та змішаних форм на фоні ЗЗОМТ. У таких випадках формування біоплівок відбувається за участю як бактеріальної, так і грибкової мікрофлори, що суттєво ускладнює лікування та підвищує ризик рецидивів. Крім того, наявність змішаної флори та хронічного запального процесу створює сприятливі умови для розвитку антибіотикорезистентності та стійкості до фунгіцидів.
В умовах зростання антибіотикорезистентності для підвищення ефективності стандартної антибактеріальної та антимікотичної терапії доцільним є використання патогенетично обґрунтованих засобів у комплексному лікуванні БВ/АВ/ВВК/рВВК із використанням ад’ювантної терапії з антибіоплівковою активністю. Важливу роль у такому комплексному підході може відігравати препарат, до складу якого входять дістрепт-ферменти, зокрема комбінація стрептокінази та стрептодорнази [1]. Стрептокіназа є активатором проензиму плазміногену, що міститься у крові людини і під впливом стрептокінази перетворюється на плазмін, який має властивість розчиняти згустки крові, покращуючи мікроциркуляцію[2]. Стрептодорназа, у свою чергу, є ензимом, який має здатність розчиняти скупчення нуклеопротеїдів, мертвих клітин або гною, не впливаючи при цьому на живі клітини та їхні фізіологічні функції [1].
Першим компонентом вищезгаданого патогенетично обґрунтованого підходу до лікування БВ/AВ/ВВК/рВВК на фоні ЗЗОМТ є Дістрептаза Дістрепт, яку призначають курсом 9 днів за ступінчатою схемою: перші 3 дні – по одному супозиторію 3 рази на день, наступні 3 дні – по одному супозиторію 2 рази на день, і завершується застосуванням одного супозиторію на день протягом 3 днів ректально.
Дістрептаза Дістрепт (виробництво «Біомед-Люблін, Витвурня Суровіц і Щепйонек Спулка», Польща) – лікарський засіб, до складу якого входять дістрепт-ферменти [2] стрептокіназа 15 000 МО та стрептодорназа 1250 МО, полегшує доступ антибіотиків, або хіміотерапевтичних засобів до вогнища запалення [1] і сприяє підвищенню ефективності антибактеріальних [2] та протигрибкових [3] препаратів. Має доведені протизапальний та антибіоплівковий ефекти [4], запобігає розвиток спайкового процесу [5]. Важливо зазначити про мільйони клінічних випадків застосування Дістрептази Дістрепт у світі [6].
Для виробництва Дістрептази Дістрепт використовується непатогенний штам Streptococcus equisimilis H46A, метрика якого відповідає даним GenBank, USA (streptokinaza) [7]. Багаторівневий контроль якості діючих речовин та вищеописані властивості дають підстави для доцільності використання препарату в комплексній терапії запалення.
Механізм дії препарату Дістрептаза Дістрепт на біоплівки полягає в порушенні адгезії мікроорганізмів, впливі на їхній міжклітинний зв’язок і забезпеченні синергізму в поєднанні з антибіотиками. Рекомендовано застосовувати препарат із першого дня прийому антибіотиків, що дозволяє зменшити ризик розвитку рецидивуючих інфекцій за рахунок доведеного антибіоплівкового механізму дії та збільшення концентрації антибактеріальних речовин у вогнищі запалення. Дістрептаза Дістрепт має власну антибіоплівкову дію та запобігає формуванню мікробних біоплівок, спричинених Staphylococcus aureus та Candida glabrata, на 85,0 і 85,6% відповідно. При одночасному застосуванні препарат підвищує ефективність флуконазолу в попередженні розвитку біоплівок C. glabrata з 14,2 до 84,6% [3]. Дістрептаза Дістрепт самостійно руйнує вже сформовані однодобові біоплівки із вмістом S. aureus на 60,0% (для порівняння: кліндаміцин руйнує лише на 13,2%), що є кращим результатом, ніж сумісне застосування з кліндаміцином, яке, з одного боку, підвищує ефективність кліндаміцину вдвічі (з 13,2 до 27,9%), але з іншого – демонструє значно менший відсоток руйнації біоплівок, ніж при монотерапії [2]. Дістрептаза Дістрепт самостійно руйнує вже сформовані однодобові біоплівки з вмістом C. glabrata з ефективністю 43,6% (для порівняння: флуконазол, навпаки, може стимулювати ріст біоплівок) [3]. Дістрептаза Дістрепт забезпечує здатність флуконазолу руйнувати біоплівки C. glabrata до 80,2% [3].
Таким чином, одночасне застосування Дістрептази Дістрепт із першого дня лікування антибіотиками та фунгіцидними засобами надає доведену можливість суттєво зменшити ризики резистентності до етіологічних препаратів [2, 3].
За даними L. Kalugina et al. (2020), застосування Дістрептази Дістрепт при хронічному сальпінгоофориті сприяло зменшенню інтенсивності болю в 3,5 раза вже на другу-третю добу. Крім того, спостерігалося достовірне відновлення мікробіоценозу після завершення курсу антибіотикотерапії у жінок, які отримували даний препарат (p<0,05). Через місяць після завершення антибактеріальної терапії відмічалося достовірне підвищення рівня прогестерону в 3 рази у другій фазі менструального циклу тільки у жінок, які отримували комплексне лікування із препаратом Дістрептаза Дістрепт, що вказує на тенденцію до відновлення в них овуляторних циклів [15].
Маркером зменшення хронічного запального ураження органів малого таза та спайкового процесу після лікування із застосуванням Дістрептази Дістрепт є наступні дані: у 2,5 раза достовірно менше зміщення матки відносно середньої осі, у 2,25 раза достовірно менше візуалізуються гіперехогенні включення у стромі яєчника, у 50,0% пацієнток відсутні сонографічні ознаки оклюзії дистальної частини маткової труби (при традиційній терапії – лише у 22,0%) [15].
Таким чином, застосування препарату усуває запалення швидше, ніж звичні схеми лікування, ліквідує больовий синдром із другої доби від початку терапії, знижуючи необхідність у нестероїдних протизапальних препаратах на постійній основі навіть у пацієнток із синдромом хронічного тазового болю у 6 разів [16], а також збільшує можливість збереження прохідності маткових труб і частоту настання маткової вагітності [15].
У випадку наявності аномальних вагінальних виділень важливою є також місцева терапія. З огляду на це другим компонентом патогенетично обґрунтованого підходу до ведення пацієнток із БВ/AВ/ВВК/рВВК на фоні ЗЗОМТ є місцеве застосування комплексного препарату Мастрелле Флора Плюс (виробництво «Фітерман Фарма С.р.Л.», Румунія) у формі вагінального душу та капсул. Це комплекс на основі D-ксилітолу для підтримуючої терапії та швидкої ліквідації симптомів вульвовагінальної інфекції й відновлення власної мікрофлори [8, 9]. D-ксилітол, що входить до складу як капсул, так і душу, має доведену селективну антибактеріальну й протигрибкову дію, доповнену пребіотичним ефектом [10, 11]. D-ксилітол селективно пригнічує ріст патогенних штамів за допомогою потрійного механізму дії, а саме порушує метаболічні процеси у патогенів, пригнічує реплікацію їхніх ДНК і знижує адгезію до стінок піхви, при цьому не знищуючи лактобактерії, а, навпаки, виступаючи для них пребіотиком [10, 11]. Компонентом Мастрелле Флора Плюс в обох формах є активний пребіотичний комплекс (олігосахарид), який разом із D-ксилітолом сприяє відновленню власної лактофлори. Нормалізацію рівня pH піхви в капсулах забезпечує вітамін С, у душі – молочна кислота.
Додатковою перевагою вагінальних капсул Мастрелле Флора Плюс є їхня зволожувальна й репаративна дія за рахунок вмісту гіалуронової кислоти та вітаміну Е. До складу вагінального душу Мастрелле Флора Плюс також входять біоактивні рослинні екстракти ромашки, кінського каштану та ехінацеї. Вагінальний душ швидко знімає свербіж і печіння, збалансовує вагінальну флору та рН, усуває неприємні запахи й патологічні виділення бактеріального походження, відновлює піхвовий епітелій після менструації. Підтримуюча терапія проводиться протягом 5 днів із застосуванням вагінального душу Мастрелле Флора Плюс за 30 хв до введення вагінальних капсул, які продовжують використовувати в середньому 7-10 днів із подальшим протирецидивним застосуванням після менструального циклу або статевого акту впродовж 3-6 місяців. Вагінальний душ Мастрелле Флора Плюс можна призначати під час вагітності та лактації, а вагінальні капсули – під час лактації.
У відкритому рандомізованому порівняльному дослідженні P. Chitulea et al. (2022) було показано, що застосування комплексу вагінального душу та капсул Мастрелле Флора Плюс сприяє більш ніж у 2 рази ефективнішій редукції таких симптомів, як свербіж і виділення з піхви, при терапії неускладнених вагінальних інфекцій порівняно зі стандартним лікуванням антибактеріальними та протигрибковими засобами. Крім того, Мастрелле Флора Плюс однаково ефективно порівняно зі стандартною терапією ліквідує такі збудники, як Escherichia coli, S. aureus, Enterococcus spp., Proteus spp., Gardnerella spp., Enterobacter spp., Klebsiella spp., Trichomonas spp., а також Candida albicans у 96,0% випадків. Автори дослідження показали, що застосування даного засобу забезпечує у 2 рази вищий протизапальний ефект порівняно зі стандартною терапією. Крім того, у 100% випадків використання Мастрелле Флора Плюс дозволяє відновити вагінальну флору Lactobacilli у 3 рази ефективніше, ніж стандартна терапія [12].
Таким чином, місцеве застосування комплексу Мастрелле Флора Плюс забезпечує два важливих ефекти: селективну антибактеріальну й протигрибкову санацію та відновлення власної лактофлори.
У контексті протизапальної дії важливою є роль магнію, який ефективно блокує інтерлейкін-1β-опосередковане запалення як у фазі ініціювання, так і на етапі поширення запального процесу за рахунок зниження регуляції рецепторів P2X7, що відповідають за синтез прозапальних цитокінів. Гіпомагніємія призводить до характерних запальних реакцій, а збільшення позаклітинної концентрації магнію знижує запальну відповідь організму. У цьому аспекті на особливу увагу заслуговує наявний на вітчизняному ринку лікарський засіб Біолектра Магнезіум Фортіссімум (виробництво «Гермес Фарма ГмбХ», Німеччина), який є третім компонентом патогенетично обґрунтованого підходу до лікування БВ/AВ/ВВК/рВВК на фоні ЗЗОМТ. Біолектра Магнезіум Фортіссімум містить 365 мг іонів магнію, що дорівнює добовій дозі магнію для дорослої людини. Дослідження показали, що дефіцит магнію індукує запальну реакцію, яка призводить до активації лейкоцитів і макрофагів, вивільнення запальних цитокінів і білків гострої фази, а також до надмірного утворення вільних радикалів [13]. Фізіологічні або високі позаклітинні концентрації магнію виявляють протизапальні властивості. Препарат Біолектра Магнезіум Фортіссімум у дозі 365 мг іонів магнію рекомендовано приймати 1 раз на добу, краще ввечері. Тривалість застосування визначає лікар з огляду на стан пацієнтки [13-15]. Середній курс прийому магнію для поповнення саме депо складає від 3 до 6 місяців.
Отже, комплексний підхід до лікування передбачає доцільність призначення ад’ювантної терапії у вигляді препаратів Дістрептаза Дістрепт, Мастрелле Флора Плюс і Біолектра Магнезіум Фортіссімум. Застосування такої схеми лікування спрямоване на повноцінну ліквідацію запального процесу в найкоротші терміни у пацієнток із БВ/AВ/ВВК/рВВК на фоні ЗЗОМТ, зниження ризику рецидивів та ускладнень.
Засновник і керівник Clinic of Women’s Health, Gynecology and Obstetrics (Берлін, Німеччина), професор Андрес Еберт (Andreas D. Ebert) у доповіді «Аdhesions and prevention of adhesions in surgic treatment of endometriosis and uterine fibroids» представив нові підходи до профілактики спайкового процесу з акцентом на доцільність хірургічного лікування ендометріозу та міоми матки.
Лікування ендометріозу та міоми матки часто супроводжується розвитком спайкового процесу. З огляду на це під час операції необхідно дотримуватися кількох ключових правил: уникати кровотечі, травмування тканин та мінімізувати ризик інфекцій. Рекомендовано також віддавати перевагу мікрохірургічним втручанням, застосовувати зволоження тканин, обмежувати електрокоагуляцію, використовувати шовні матеріали без волокон і рукавички без крохмалю.
Для профілактики спайкового процесу часто призначають ад’ювантну терапію, зокрема нестероїдні протизапальні препарати, антиадгезивні засоби (HYAEndoGel), кортикостероїди та фібринолітики. У післяопераційному періоді одним із рекомендованих засобів є гестаген дієногест, що зменшує рівень естрадіолу та синтез простагландину E2. З метою зниження ризику спайкоутворення також застосовують протиспайкові мембрани, гелі, спрей-плівки та розчин 4% ікодекстрину [16-18].
Враховуючи, що звичайною фізіологічною реакцією очеревини на ушкодження або деструкцію є процес утворення спайок, а адгезивна здатність очеревини у хворих на ендометріоз значно вища, ніж у жінок без ендометріозу, що пов’язано з високим рівнем Е-кадгеринів, оперативне лікування даної категорії пацієнток потребує додаткових заходів. Після операцій із приводу міоми або ендометріозу особливо ефективним є включення до схеми терапії Дістрептази Дістрепт. Стрептокіназа у складі лікарського засобу є фібринолітиком, який викликає лізис фібринових волокон, згустків крові та деградацію фібриногену. Стрептодорназа, що є протеолітичним ферментом, має здатність руйнувати скупчення нуклеопротеїдів, загиблих клітин і гною, при цьому не впливаючи на живі клітини та їхні фізіологічні функції.
У комбінації зі стандартною терапією Дістрептаза Дістрепт прискорює відновлення тканин після внутрішньоматкових хірургічних втручань, сприяє покращенню кровообігу, зменшує запальний процес, прискорює процес елімінації продуктів деградації ушкоджених тканин, потенціює повноцінну репарацію і значно полегшує перебіг післяопераційного періоду. Застосування Дістрептази Дістрепт із другого дня після операції підвищує концентрацію антибіотиків і протизапальних засобів у вогнищі запалення, знижуючи ризик інфекційних ускладнень і спайкових процесів [18-20]. Це дозволяє зменшити вираженість і тривалість больового синдрому, скоротити тривалість госпіталізації та покращити відновлення репродуктивної функції на 13,5% (у 47,5% жінок), а також підвищує частоту настання природної вагітності у пацієнток після хірургічного лікування з приводу міоми матки та ендометріозу [19, 20].
Таким чином, післяопераційний спайковий процес є серйозним ускладненням, причому навіть найкраща хірургічна техніка не дозволяє повністю виключити утворення спайок. Застосування ферментної терапії, зокрема призначення препарату Дістрептаза Дістрепт, може бути важливим компонентом комплексного лікування запалення при інфекційнозапальних гінекологічних захворюваннях, у ранньому післяопераційному періоді та для профілактики спайкових процесів.
Список літератури знаходиться в редакції.
Підготувала Ірина Неміш
Тематичний номер «Акушерство. Гінекологія. Репродуктологія» № 1 (62) 2025 р.
