13 травня, 2024

Іксазоміб + леналідомід + дексаметазон у рутинній клінічній практиці: ефективність при рецидивній/рефрактерній множинній мієломі

За результатами дослідження INSIGHT-RMG

Інгібітори протеасом є класом препаратів, що використовується для лікування множинної мієломи (ММ) – злоякісного новоутворення, яке розвивається з плазматичних клітин кісткового мозку. Іксазоміб, перший пероральний інгібітор протеасом, схвалений для терапії ММ у комбінації з леналідомідом і дексаметазоном у дорослих пацієнтів, які отримали щонайменше одну попередню лінію терапії.

Дослідження INSIGHT-RMG, проведене в умовах рутинної клінічної практики, продемонструвало: ефективність і профіль безпеки комбінації іксазомібу, леналідоміду та дексаметазону у раніше лікованих пацієнтів з ММ були зіставними з такими в клінічному дослідженні ІІІ фази TOURMALINE-MM1, на основі якого було надано схвалення цій комбінації препаратів. Ці дані мають важливе значення, оскільки вони вказують на те, що пацієнти з ММ у клінічній практиці можуть отримати подібну користь від даної терапії, як і учасники клінічних досліджень, незважаючи на потенційно гірший загальний стан здоров’я.

Результати лікування ММ у рутинній клінічній практиці часто відрізняються від даних, отриманих у клінічних дослідженнях, причому у пацієнтів з повсякденної практики спостерігаються гірші віддалені результати [1, 2]. Ця розбіжність може бути зумовлена відмінностями в характеристиках пацієнтів і строгими критеріями відбору для участі в клінічних дослідженнях. Зокрема, значна частка пацієнтів (40%) у реєстрах та за даними сучасних досліджень не відповідає стандартним критеріям включення до рандомізованих досліджень [3]. Аналогічно аналіз понад 3000 пацієнтів, які увійшли до глобального проспективного дослідження INSIGHT-MM (NCT02761187), показав, що 39% пацієнтів з ММ, які лікуються в рутинній клінічній практиці, не підпадають під критерії участі в дослідженнях [4]. Крім того, ретроспективний аналіз електронних медичних карток у США продемонстрував: від 47,9 до 72,3% пацієнтів з повсякденної практики з рецидивуючою/рефрактерною (р/р) ММ не відповідають критеріям прийнятності для участі в клінічних дослідженнях [5]. Таким чином, дослідження за даними спостережень можуть надати важливу інформацію про ефективність і безпеку нових методів лікування в рутинній клінічній практиці, оскільки вони мають менш строгі критерії включення і, отже, охоплюють більш різноманітну популяцію пацієнтів, які часто недостатньо представлені в клінічних дослідженнях (наприклад, літніх та ослаблених пацієнтів, пацієнтів із супутніми та/або прогресуючими захворюваннями, а також представників певних етнічних меншин чи рас) [3, 6, 7].

Відмінності в результатах між реальними умовами та умовами клінічних досліджень можуть також виникати через варіації тривалості терапії. Фактори, які можуть обмежувати тривалість лікування в рутинній практиці, включають вплив лікувального закладу, оскільки академічні та громадські центри мають різний рівень досвіду у застосуванні нових схем лікування та керуванні побічними ефектами, а також відмінності у перевагах пацієнта/лікаря щодо підходів «від лікування до прогресування». Крім того, більший тягар супутньої патології може вплинути на переносимість, зручність і практичність терапії в реальних умовах, що може призвести до передчасного припинення лікування. Тому результати досліджень за даними спостережень здатні краще інформувати про справжню терапевтичну користь, яка може бути досягнута, і допомогти у прийнятті рішень щодо лікування в повсякденній практиці [8].

Іксазоміб схвалений у понад 70 країнах у комбінації з леналідомідом і дексаметазоном для лікування пацієнтів з ММ, які отримали принаймні одну попередню лінію терапії [10]. Схвалення ґрунтувалося на результатах дослідження III фази TOURMALINE-MM1. У ньому порівнювали іксазоміб + леналідомід + дексаметазон (IRd) та плацебо + леналідомід + дексаметазон (плацебо-Rd) у дорослих з р/рММ, котрі попередньо отримали від одного до трьох курсів лікування [11]. Дослідження продемонструвало значно довшу виживаність без прогресування (ВБП) та покращення частоти відповіді при застосуванні IRd порівняно з плацебо-Rd (медіана ВБП 20,6 проти 14,7 місяця; відношення ризиків 0,74; 95% довірчий інтервал (ДІ) 0,587-0,939; р=0,01). Також значно покращилася частота відповіді (загальна частота відповіді (ЗЧВ) 78 проти 72%; частота дуже хорошої часткової або кращої відповіді (≥ДХЧВ) 48 проти 39%) при обмеженій додатковій токсичності в групі IRd [11].

Нові дані сучасних досліджень пацієнтів з ММ, які отримували іксазоміб, свідчать про те, що результати в рутинній практиці можуть бути в цілому порівнянними з тими, що спостерігалися в дослідженні TOURMALINE-MM1. Однак глобальних даних за тривалий час у великій, різноманітній і неселективній популяції пацієнтів недостатньо. Тому було проведено об’єднаний аналіз дослідження INSIGHT-MM та Чеського реєстру моноклональних гаммапатій (RMG), щоб оцінити ефективність та безпеку IRd у пацієнтів з р/рММ у рутинній клінічній практиці.

Методи

Дизайн дослідження та популяція пацієнтів

Це був об’єднаний аналіз даних пацієнтів з р/рММ, які отримували IRd у проспективному дослідженні INSIGHT-MM, та RMG [17, 18]. Проаналізовані дані дослідження INSIGHT-MM з 1 липня 2016 по вересень 2019 року для і Чеського RMG з 1 травня 2007 по 5 лютого 2020 року. Для цього аналізу були відібрані дорослі пацієнти з р/рММ, у яких застосували ≥1 попередню лінію терапії та які отримували IRd.

Збір даних і кінцеві точки

Були зібрані індивідуальні дані пацієнтів з р/рММ (демографічні показники, характеристики захворювання, історія лікування, його ефективність і безпека), які отримали IRd. Ефективність оцінювалася за найкращою відповіддю на терапію, тривалістю терапії (DOT), часом до наступного лікування (TTNT), ВБП і загальною виживаністю (ЗВ). Відповідь і ВБП визначали на основі критеріїв Міжнародної робочої групи з мієломи за оцінкою лікуючого лікаря або місцевого дослідника [19]. Безпеку оцінювали шляхом реєстрації випадків зниження дози та відміни іксазомібу або леналідоміду, а також причин цих подій протягом періоду дослідження.

Статистичний аналіз

Кінцеві точки часу до події для DOT, ВБП і ЗВ оцінювали за допомогою методології Каплана – Меєра. TTNT визначали за допомогою методу кумулятивної частоти (конкуруючого ризику). Аналіз був переважно описовим і статистичні порівняння між групами не проводилися. Початкові характеристики пацієнтів і результати були проаналізовані для всіх пацієнтів та за лініями терапії IRd. Також виконано аналіз ВБП для пацієнтів, які отримували IRd у другій лінії порівняно з більше ніж другою лінією, та для пацієнтів, котрі застосовували IRd у другій і третій лініях порівняно з більш ніж третьою лінією. Аналіз проводився за допомогою програми SASR v9.4.

Результати

Популяція пацієнтів

На момент відсікання даних до аналізу було включено 263 пацієнти з 13 країн, які застосовували IRd, з них 132 пацієнти з INSIGHT-MM і 131 пацієнт із Чеського RMG. Пацієнти отримували в середньому дві попередні лінії лікування (діапазон від 1 до 9). Загалом 44% (n=115) пацієнтів призначали IRd у другій лінії, 35% (n=93) у третій, 11% (n=29) у четвертій і 10% (n=26) у більше ніж четвертій лінії.

Початкові характеристики пацієнтів і характеристики захворювання наведені в таблиці. Середній вік пацієнтів на початку терапії IRd становив 68 років (діапазон від 40 до 87 років), 15% пацієнтів – понад 75 років; 56% учасників були чоловіками. На початку терапії IRd найпоширенішим типом М-протеїну був імуноглобулін G (69%), а 21% пацієнтів мали екстрамедулярне захворювання. Медіана часу від встановлення первинного діагнозу до початку лікування IRd становила 35,8 (діапазон 3,0-387,4) міс.

Таблиця. Демографічні дані пацієнтів і характеристики захворювання загалом та за лініями терапії IRd
Характеристика	Всі (n=263)	Друга лінія (n=115)	Третя лінія (n=93)	Четверта лінія (n=29)	Більше ніж четверта лінія (n=26)
Чоловіки, n (%)	146 (56)	59 (51)	48 (52)	23 (79)	16 (62)
Середній вік на початку терапії IRd, років (діапазон)	68 (4087)	70 (4184)	67 (4087)	67 (4579)	67 (5281)
Вік на початку лікування IRd, років, n (%)
<50	18 (7)	9 (8)	7 (8)	2 (7)	0
5065	90 (34)	32 (28)	35 (38)	11 (38)	12 (46)
6675	115 (44)	52 (45)	36 (39)	15 (52)	12 (46)
>75	40 (15)	22 (19)	15 (16)	1 (3)	2 (8)
Стадія за ISS на момент встановлення діагнозу, n (%)	n=216	n=105	n=65	n=21	n=25
І	73 (34)	32 (30)	24 (37)	6 (29)	11 (44)
ІІ	67 (31)	40 (38)	19 (29)	3 (14)	5 (20)
ІІІ	76 (35)	33 (31)	22 (34)	12 (57)	9 (36)
Медіана часу від встановлення первинного діагнозу, місяці (діапазон)	n=260 35,8 (3,0387,4)	n=115 28,3 (3,0196,6)	n=90 43,4 (5,2234,8)	n=29 53,7 (8,6387,4)	n=26 83,8 (26,9378,8)
Заклад для терапії IRd, n (%)^†
Академічний/університетський	225 (86)	102 (89)	79 (85)	23 (79)	21 (81)
Громадська лікарня/клініка	38 (14)	13 (11)	14 (15)	6 (21)	5 (19)
Пацієнти, які отримували IRd у клінічному дослідженні, n (%)	n=134 5 (4)	n=72 3 (4)	n=35 2 (6)	n=10 0 (0)	n=17 0 (0)
Стан за ECOG на початку року, бали, при застосуванні IRd, n (%)	n=216	n=105	n=71	n=21	n=19
0	63 (29)	24 (23)	26 (37)	9 (43)	4 (21)
1	123 (57)	60 (57)	39 (55)	11 (52)	13 (68)
2	27 (13)	18 (17)	6 (8)	1 (5)	2 (11)
3	3 (1)	3 (3)	0	0	0
Тип Мпротеїну на початку терапії IRd, n (%)	n=218	n=101	n=68	n=23	n=26
IgG	150 (69)	62 (61)	49 (72)	17 (74)	22 (85)
IgA	43 (20)	26 (26)	12 (18)	3 (13)	2 (8)
Легкі ланцюги	19 (9)	11 (11)	4 (6)	2 (9)	2 (8)
Інший	6 (3)	2 (2)	3 (4)	1 (4)	0
Цитогенетичні особливості до/на початку терапії IRd, n (%)*
Цитогенетичні аномалії високого ризику	19 (7)	11 (10)	4 (4)	1 (3)	3 (12)
Цитогенетичні аномалії стандартного ризику	63 (24)	32 (28)	20 (22)	6 (21)	5 (19)
Дані недоступні	181 (69)	72 (63)	69 (74)	22 (76)	18 (69)
Тип рецидиву, n (%)^§
Клінічний рецидив	154 (59)	77 (67)	48 (52)	11 (38)	18 (69)
Біохімічний рецидив	109 (41)	38 (33)	45 (48)	18 (62)	8 (31)
Екстрамедулярне захворювання на початку терапії IRd, n (%)^‡	n=212 45 (21)	n=94 18 (19)	n=72 18 (25)	n=23 0	n=23 9 (39)
Лікування, отримане в будьякій попередній лінії до IRd, n (%)
Бортезоміб	238 (90)	100 (87)	86 (92)	27 (93)	25 (96)
Трансплантація стовбурових клітин	145 (55)	47 (41)	56 (60)	20 (69)	22 (85)
Алогенна трансплантація стовбурових клітин	2 (<1)	0 (0)	1 (1)	0 (0)	1 (4)
Талідомід	121 (46)	25 (22)	57 (61)	20 (69)	19 (73)
Леналідомід	71 (27)	14 (12)	21 (23)	17 (59)	19 (73)
Карфілзоміб	24 (9)	6 (5)	8 (9)	3 (10)	7 (27)
Даратумумаб	22 (8)	4 (3)	5 (5)	5 (17)	8 (31)
Помалідомід	5 (2)	0 (0)	0 (0)	0 (0)	5 (19)
Рефрактерність до попередньої терапії, n (%)^#
PI	27 (10)	8 (7)	9 (10)	3 (10)	7 (27)
Леналідомід	19 (7)	2 (2)	5 (5)	6 (21)	6 (23)
CRAB – гіперкальціємія, ниркова недостатність, анемія, ураження кісток; ECOG – Східна кооперативна онкологічна група; ISS – Міжнародна система стадіювання; PI – інгібітор протеасом. ^†71% пацієнтів з INSIGHTMM і 100% пацієнтів з RMG отримували лікування в академічних/університетських закладах; 29% пацієнтів з INSIGHTMM і 0% пацієнтів з RMG отримували лікування в громадських лікарнях/клініках. *Цитогенетичні аномалії високого ризику були встановлені за допомогою флуоресцентної гібридизації in situ і визначені як del(17p), t(4;14), t(14;16), виявлені в будьякий час до лікування IRd. Для INSIGHTMM цитогенетичні результати оцінювали при рецидиві, тоді як для RMG їх можна було оцінювати в будьякий час. ^§Клінічний рецидив реєструвався для пацієнтів з критеріями CRAB, екстрамедулярним захворюванням або з обома параметрами на момент початку терапії IRd; біохімічний рецидив реєструвався для пацієнтів без цих параметрів. ^‡Екстрамедулярне захворювання вважалося будьяким з варіантів: екстрамедулярне утворення, не пов’язане з кістками, кісткове екстрамедулярне пухлинне утворення або обидва. ^#Рефрактерність визначалася як прогресування під час або протягом 60 днів після припинення режиму, що містить РІ (бортезоміб або карфілзоміб) чи леналідомід.

Відповідь на лікування IRd та результати

Для всіх пацієнтів комбінований показник ЗЧВ становив 73%, включаючи 37% пацієнтів, які досягли ≥ДХЧВ (рис. 1). Середня тривалість спостереження для всіх пацієнтів досягла 14,8 міс. Медіана DOT дорівнювала 11,8 міс (рис. 2А) і була довшою у пацієнтів, які отримували IRd у другій або третій лінії, ніж у четвертій або більше лінії терапії. Серед усіх пацієнтів медіана TTNT становила 33,0 міс (рис. 2Б) і була довшою у пацієнтів, які отримували IRd у раніших лініях терапії порівняно з пізнішими. Загальна медіана ВБП становила 21,2 міс (рис. 2В). Медіана ВБП була значно довшою у пацієнтів, які отримували IRd у другій лінії порівняно з більше ніж другою лінією, а також у другій і третій лініях порівняно з більше ніж третьою лінією. Медіана ЗВ для всіх пацієнтів і для тих, хто отримував IRd у другій, третій і четвертій лініях, не була досягнута; медіана ЗВ у більше ніж четвертій лінії становила 9,8 міс (рис. 2Г).

Подальше лікування

Дев’яносто один пацієнт мав повні записи про подальше лікування одразу після терапії IRd. Серед цих пацієнтів 26% згодом отримували даратумумаб, 24% – помалідомід, 20% – бортезоміб, 19% – леналідомід, 14% – карфілзоміб, 9% – талідомід, 3% – трансплантацію стовбурових клітин і 12% – інші види терапії.

Рис. 2. Кінцеві точки часу до події при застосуванні IRd для загальної популяції пацієнтів (n=263). A – DOT; Б – TTNT; В – ВБП та Г – ЗВ

DOT, ВБП і ЗВ аналізували за допомогою методології Каплана – Меєра, TTNT визначали за допомогою аналізу кумулятивної частоти.

Безпека

Зниження дози іксазомібу та леналідоміду потребували відповідно 17 та 36% пацієнтів, які отримували лікування IRd; 10% пацієнтів було необхідне зниження дози іксазомібу через задокументовані небажані явища (НЯ), а 23% – зниження дози леналідоміду через задокументовані НЯ. Про відміну іксазомібу та леналідоміду повідомлялося у 50% пацієнтів; 32% потребували відміни іксазомібу через задокументовані НЯ, а 30% – припинення прийому леналідоміду через задокументовані НЯ.

Висновки

Об’єднаний аналіз даних дослідження INSIGHT-MM та Чеського RMG показав, що ефективність схеми IRd у рутинній клінічній практиці може бути порівнянною з отриманою в реєстраційному клінічному дослідженні III фази TOURMALINE-MM1. Незважаючи на те що пацієнти в повсякденній практиці мали несприятливіші характеристики захворювання та анамнез лікування порівняно з учасниками клінічного дослідження, ЗЧВ і ВБП були подібними в обох популяціях.

Отримані дані також свідчать про те, що найбільшу користь від застосування IRd пацієнти здобувають у раніших (другій або третій) лініях терапії порівняно з тими, хто лікується за цією схемою на пізніших етапах. Профіль безпеки IRd в рутинній практиці відповідав такому в клінічному дослідженні, при цьому не було виявлено нових повідомлень щодо безпеки. Схема добре переносилася пацієнтами, в тому числі особами старшого віку та з супутніми захворюваннями.

Список літератури знаходиться в редакції.

За матеріалами Hajek R., Minarik J., Straub J. et al. Ixazomib-lenalidomide-dexamethasone in routine clinical practice: effectiveness in relapsed/refractory multiple myeloma. Future Oncol. 2021 Jul; 17(19): 2499-2512.

DOI: 10.2217/fon-2020-1225.

Підготувала Анна Сочнєва

Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 2 (88) 2024 р.

Номер: Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 2 (88) 2024 р.