2 квітня, 2025

Практичні аспекти ведення пацієнтів із лихоманкою невідомого походження

Автори:

З.В. Єлоєва, д.м.н., професор, Л.М. Грідасова, Д.К. Милославський, к.м.н., ДУ «Національний інститут терапії ім. Л.Т. Малої НАМН України», м. Харків

Пацієнти з діагнозом лихоманки невідомого походження (ЛНП) зустрічаються як в інфекційних, так і в соматичних стаціонарних відділеннях. ЛНП – це патологічний стан, який характеризується підвищенням температури (>38,3 °C) протягом ≥3 тиж і не супроводжується іншими клінічними проявами, за винятком погіршення загального самопочуття. Відповідно до Міжнародної класифікації хвороб 10-го перегляду діагноз ЛНП відповідає коду R50 [8].

Етіологія і патогенез

В основі розвитку ЛНП лежить змінена реактивність організму, яка може бути зумовлена підвищеною чутливістю та/або схильністю до алергії, що провокує виділення цитокінів й активацію неспецифічних чинників імунного захисту [9, 10].

Провідну роль у патогенезі ЛНП відіграє прозапальний медіатор інтерлейкін‑1, який також бере участь у процесах імунорегуляції [25]. Лихоманка як симптом є терморегуляторною реакцією організму, котра запускає комплекс імунних та ендокринних процесів і чинить системний вплив [11, 15, 16, 18].

Виокремлюють такі етіологічні фактори, пов’язані з розвитком ЛНП [12, 15, 16, 19, 23-25, 29]:

інфекційні захворювання з бактеріємією;
системні захворювання сполучної тканини;
автоімунні захворювання;
новоутворення;
туберкульоз;
гіпоталамічний синдром;
захворювання щитоподібної залози.

Найчастішим збудником бактеріємії з лихоманкою без місцевих проявів є пневмокок. У загальній частці інфекційних збудників стрептококи є причиною ≈70% випадків ЛНП. Менша частка патогенів представлена вірусами герпесу, хламідіями, мікоплазмами й іншими внутрішньоклітинними збудниками [1, 13, 14]. Підвищення температури тіла має певний біологічний сенс, пов’язаний з мобілізацією ресурсів організму та боротьбою проти потенційного патогену.

Основні процеси, пов’язані з підвищенням температури:

активація фагоцитозу;
вихід лейкоцитів із депо;
вироблення інтерферонів макрофагами;
продукція антитіл В-лімфоцитами;
синтез гормонів надниркових залоз (адреналіну, норадреналіну, кортикостероїдів).

У фізіологічних умовах підвищення температури тіла відбувається як відповідь на дію пірогену. Залежно від місця утворення виокремлюють ендогенні та екзогенні пірогени.

Ендогенний піроген – це протеїн, який синтезується в організмі людини та міститься в цитоплазмі макрофагів, моноцитів і нейтрофілів. У процесі активації імунної системи першими починають продукувати ендогенний піроген нейтрофіли, потім – моноцити, далі – макрофаги. Основним пусковим механізмом утворення та виділення ендогенних пірогенів є фагоцитоз антигенів / імунних компонентів переважно внутрішнього походження й активація синтезу біологічно активних речовин, які за певних умов мають пірогенні властивості. Що стосується терморегуляційної системи, то ендогенні пірогени діють швидше за екзогенні.

Екзогенні пірогени – це речовини, які спричиняють підвищення температури та виділяються мікроорганізмами в процесі життєдіяльності чи загибелі. Пірогенну активність мають майже всі патогенні та непатогенні бактерії, віруси, а також деякі гриби. Залежно від виду пірогену існують певні відмінності температурної реакції, зокрема її початок після надходження патогену до організму. Латентний період – це час із моменту потрапляння до організму пірогенного агента до розвитку температурної реакції.

Так, для найпоширеніших агентів імунної активації цей час становить:

ендотоксини – протягом декількох хвилин;
грампозитивна флора – декілька годин;
віруси – 2-3 доби.

Крім клітин моноцитарно-макрофагальної системи, ендогенні пірогени можуть синтезуватися пухлинними клітинами. Підвищення температури не є обов’язковим, але може бути єдиним клінічним проявом онкопатології. Загалом підвищення температури чинить негативний вплив як на патогенну флору, так і на пухлинні клітини.

Крім патологічного підвищення температури, розрізняють фізіологічні зміни показників термометрії. Найпоширенішим прикладом фізіологічних змін температури є циркадні ритми.

До розповсюджених причин коливання нормальної температури тіла належать:

циркадні ритми: температура тіла знижується вночі, досягаючи найменшого значення о 03:00 год, найвищі показники спостерігаються о 17:00-18:00 год. Циркадні ритми в різних людей варіюють, але залишаються стабільними в конкретного індивідуума. Натомість відсутність циркадного коливання температури може свідчити про т. зв. хибну лихоманку чи ураження преоптичної зони гіпоталамуса (найчастіше пухлинного генезу або внаслідок порушень мозкового кровотоку);
вік: температура тіла в дорослих протягом доби може змінюватися до 1 °C, у дітей – до 1,5 °C. Лабільність показників термометрії спостерігається в людей літнього віку, особливо з підвищеною масою тіла. В цьому випадку метаболічні зміни пов’язані з відсутністю адекватної терморегуляції. Нерідко під час спеки в цих груп пацієнтів спостерігається гіпертермія з погіршенням самопочуття;
фізична активність, підвищення температури навколишнього середовища, психоемоційний стан, менструальний цикл у жінок чинять певний вплив на показники температури тіла.

Анатомічним субстратом, який відповідає за системне підвищення температури тіла, є центр терморегуляції.

У ньому виокремлюють такі функціональні зони:

термочутлива зона (термостат) – вимірює температуру тіла в конкретний проміжок часу;
термостійка зона (настановна точка) – визначає необхідну для життєдіяльності організму температуру тіла;
ефекторні зони (теплопродукції та тепловіддачі).

Організм людини має механізми забезпечення гомойотермії. Це властивість підтримувати температуру тіла у відносно вузьких межах, незважаючи на коливання температури навколишнього середовища. Якщо коливання термометрії перевищують фізіологічні значення, підвищення температури є патологічним.

Класифікація

Розрізняють 2 типи гіпертермії [17]:

лихоманка – стан, за якого функція центру терморегуляції спрямована на підвищення температури тіла [21];
теплові захворювання – стани, за яких температура тіла підвищується в результаті впливу внутрішніх або зовнішніх факторів усупереч спробам центру терморегуляції утримати температуру тіла в нормі.

Встановлена верхня межа лихоманки, вище за яку температура настановної точки не зміщується, – 42,2 °C (при ректальному вимірюванні). Діапазони показників нормальної температури: ректальної – 36,1-37,8 °C; оральної – 35,8-37,3 °C [27]. Патофізіологічний перебіг лихоманки є типовим: незалежно від етіології піроген спричиняє скорочення судин шкіри та волокон скелетної мускулатури. В людей літнього віку та маленьких дітей можуть розвиватися судоми. Ступінь гіпертермії не завжди відображає тяжкість стану [22]. Зазвичай при субфебрильній температурі виникає відчуття ознобу [5], при фебрильній – жару [4].

У клінічній практиці за характером температурної кривої виокремлюють такі види лихоманки:

інтермітувальна: добові коливання температури тіла становлять 3-4 °C, можуть чергуватися періоди нормальної та підвищеної температури (малярія, пієлонефрит, плеврит, сепсис);
ремітувальна: добові коливання температури перевищують 1 °C, але не більше 2 °C. Температура тіла не досягає нормальних показників (пневмонії, гостра ревматична гарячка, ювенільний ревматоїдний артрит, ендокардит, туберкульоз, абсцеси, орнітоз);
постійна (тифоїдна) лихоманка: постійно висока з незначними коливаннями (максимально 1 °C) (пневмококова пневмонія, черевний тиф, паратиф, бешиха, висипний тиф, гарячка Ку);
зворотна: між нападами лихоманки періоди нормальної температури спостерігаються >1 день (малярія, хвороба содоку, хвороба Ходжкіна, бореліоз).

Інші варіанти лихоманок: септичний – підвид інтермітувальної лихоманки, коли протягом доби одноразово підвищується температура до 40 °C із можливим зниженням до нормальних показників, лихоманка Епштейна – підвид зворотної лихоманки, коли період нормальної температури становить >2 тиж.

Невизначеним діагноз ЛНП залишається в ≈20% випадків, однак 60-70% лихоманок не мають наслідків і ускладнень [20]. Для ретельного обстеження пацієнта із ЛНП необхідна госпіталізація до інфекційного відділення з можливістю ізоляції (насамперед для виключення інфекційної патології).

Особливості лихоманок у дітей

У дітей температура тіла протягом доби може коливатися до 1,5 °C. Це пов’язано як з анатомічними особливостями, так і з обмінними процесами. Клініка гіпертермії у дітей майже не відрізняється від її перебігу в дорослих. Проте в дітей віком <3 років (особливо на тлі обтяженого неврологічного анамнезу) можуть розвиватися судоми [7].

Обстеження

Типовий перелік фізикальних і лабораторно-інструментальних обстежень у випадку ЛНП включає [2, 3, 6]:

І. Клінічний статус

а) оцінка лімфатичних вузлів;

б) проведення аускультації легень і серця;

в) пальпація (особливо паренхіматозних oрганів);

г) установлення наявності диспептичного та абдомінального синдромів;

д) оцінка неврологічного статусу.

ІІ. Лабораторні обстеження

Перший етап:

а) загальний аналіз крові (з ретикулоцитами та тромбоцитами);

б) бактеріологічні посіви біологічних середовищ (обов’язково гемокультура);

в) дослідження крові на тифо-паратифозну групу;

г) туберкулінова проба Манту;

д) ехоскопічні дослідження органів і систем;

е) рентгенологічні дослідження суглобів, придаткових пазух носа тощо;

ж) електрокардіографія;

Другий етап:

а) повторні загальноклінічні та бактеріологічні дослідження;

б) біохімічні дослідження (печінкові проби, аналіз білкових фракцій, коагулограма, ревмопроби чи гострофазові показники);

в) маркерна діагностика гепатотропних і гепатоспецифічних вірусів, а також внутрішньоклітинних збудників (скринінг);

г) молекулярно-генетичні дослідження (ПЛР-діагностика ДНК-вірусів і внутрішньоклітинних збудників);

3) Третій етап:

а) огляд спеціалістів (невролог, офтальмолог, хірург, ендокринолог тощо);

б) інвазивні дослідження (біопсія печінки; пункції – спінальна, стернальна тощо; ФЕГДС, ректороманоскопія, колоноскопія);

в) томографія (ядерно-магнітно-резонансна, комп’ютерна томографія з контрастуванням);

г) визначення імунного статусу (імунограма);

д) скринінг автоімунних захворювань;

е) алергопроби.

Симптоматичне лікування ЛНП

Дослідження для діагностики ЛНП часто потребують багато часу. В цей період допомога пацієнту може надаватися симптоматично. Існують аргументи як на користь симптоматичного зниження температури тіла, так і проти нього, хоча нормативними документами визначені абсолютні показання для застосування парацетамолу, нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) і антибіотиків (переважно широкого спектра дії) [4, 26, 28].

Аргументи на користь лікування:

несприятливий вплив на метаболічні процеси, органи та системи;
можливість виникнення фебрильних судом, особливо в людей літнього віку та в дітей віком <3 років з обтяженим неврологічним анамнезом;
пригнічення моторики шлунково-кишкового тракту;
порушення розвитку плода у випадку ЛНП у вагітних.

Аргументи проти:

декомпенсація імунного каскаду;
утруднення діагностики та прогнозування розвитку патології.

Абсолютні показання для симптоматичого лікування ЛНП включають такі стани:

гіперпірексія (>40 °C);
вік >70 років і ранній вік – для запобігання фебрильним судомам;
вік >60 років або дошкільний – у випадку обтяженого коморбідного фону, особливо судоми в анамнезі;
дисфункція органів / системи на тлі лихоманки.

Відносні показання для симптоматичного лікування ЛНП:

температура 38-40 °C;
вік >65 років або до 5 років;
коморбідність.

До найпоширеніших методів зниження температури тіла належать:

антипіретики (парацетамол, НПЗП, кортикостероїди);
гіпотермічні препарати (хлорпромазин);
зовнішнє охолодження – застосовується лише при протипоказаннях для застосування антипіретиків і гіпотермічних препаратів, оскільки організм починає компенсаторно продукувати ендогенне тепло;
допоміжні методи (підтримання температури зовнішнього середовища на рівні 20-21 °C, спокій, постільний режим, достатнє споживання рідини кімнатної температури, уникання висококалорійної їжі та перевантаження білками, запобігання зовнішньому перегріванню).

Парацетамол, НПЗП та кортикостероїди знижують температуру тіла, не усуваючи її причини. Вони також не впливають на температуру, яка не пов’язана з дією пірогенів (атропінову та тиреотоксичну лихоманки, «тепловий удар»). Ці препарати не знижують температури нижче фізіологічних значень, оскільки є жарознижувальними, а не гіпотермічними.

Парацетамол є препаратом вибору при ЛНП. Механізм дії: відновлення до нормальних показників температури тіла шляхом блокади циклооксигенази. Максимальна концентрація в крові спостерігається через 1-2 год після прийому. Парацетамол характеризується високою абсорбцією за перорального прийому, метаболізується переважно печінкою (80%). У разі блювання можна застосовувати у вигляді ректальних свічок зі збільшенням розрахункової дози на 25-50%. Цей препарат має побічну дію у вигляді гепатотоксичності, тому призначається нетривалим курсом. Препарати для тривалого прийому на основі парацетамолу потребують ретельного контролю показників загального аналізу крові, коагулограми та проведення оцінки ризиків щодо розвитку кровотеч. Підвищення дози не збільшує жарознижувального ефекту. Дози для дорослих – 0,5-1 г на прийом, максимальна добова доза – 4 г. У дітей дозу парацетамолу зазвичай розраховують за масою тіла.

За неефективності парацетамолу можливе застосування НПЗП з урахуванням протипоказань. Кортикостероїди застосовуються в разі ЛНП за її стійкості до парацетамолу й НПЗП, оскільки мають певні побічні ефекти у вигляді імуносупресії та впливу на стан кісток, глюкозу крові, артеріальний тиск.

Найчастіше в клінічній практиці використовується дексаметазон (перорально, внутрішньом’язово та внутрішньовенно при тривалій гіперпірексії). Після внутрішньовенного введення максимальна концентрація дексаметазону в плазмі крові спостерігається через 5 хв (клінічний ефект – через 40-50 хв), після внутрішньом’язового – через 1 год (клінічний ефект – через 8 год), після перорального прийому – через 1,5-2 та 5-6 год відповідно. Рекомендована доза для дорослих становить 0,5-9 мг/добу, для дітей – 0,02 мг/кг маси тіла на добу за 3 ін’єкції (або 0,008-0,01 мг/кг маси тіла).

Преднізолон використовується переважно перорально. В дорослих дозування препарату значно варіюється залежно від показань; для дітей початкова доза становить 1-2 мг/кг/добу та розподіляється на 4-6 прийомів, а підтримувальна доза – 300-600 мкг/кг/добу. Клінічний ефект досягається швидше та тримається довше, ніж у випадку застосування дексаметазону.

При теплових захворюваннях використовуються нейролептики, як-от хлорпромазин.

Останній чинить гіпотермічну дію центрального походження – впливає безпосередньо на центр терморегуляції; використовується ентерально (у вигляді драже) та парентерально (внутрішньом’язово і внутрішньовенно) у вигляді 2,5% розчину. Вищі дози для дорослих залежать від способу введення: внутрішньо – 0,3 г на прийом, внутрішньом’язово – 0,15 г і внутрішньовенно – 0,1 г. Дітям хлорпромазин призначають у менших дозах залежно від віку – від 0,01-0,02 до 0,15-0,2 г/добу, пацієнтам літнього віку – до 0,3 г/добу.

Література

Дворецкий Л.И. Лихорадка неясного генеза. – Вечная клиническая интрига. – Киев, МЕДпресс-информ. – 2017: 176.
Дзяк Г.В., Василенко А.М., Потабашный В.А. и др. Лихорадка неясного генеза. Принципы диагностического поиска. Health-ua.com (Специализированный медицинский портал). 2015: 12-23.
Козловська А. Лихоманка неясного походження: діагностичний алгоритм від А до Я // Український медичний часопис. – 2019. – № 4 (2). – С. 11-14. – Режим доступу: http://nbuv.gov.ua/UJRN/UMCh_2019-4%282%29-4.
Марков І.С., Марков А.І. Затяжний субфебрилітет, фебрильні лихоманки та фебрильні атаки неясного генезу: новий підхід до діагностики та лікування // Актуальна інфектологія. – 2021. – Том 9, № 4. – С. 11-18 – doi: https://doi.org/10.22141/2312-413X.9.4.2021.246479.
Пасиешвили Л.М. Диагностические подходы при синдроме субфебриллитета. Східноєвропейський журнал внутрішньої та сімейної медицини. 2017; 1: 23-30.
Пасиешвили Л.М., Железнякова Н.М., Пасиешвили Т.М. Лихорадка неясного генеза. Пути и принципы диагностического поиска в общей врачебной практике // Східноєвропейський журнал внутрішньої та сімейної медицини. – 2021. – № 2. – С. 10-21 – doi: 10.15407/internalmed2021.02.010.
Ошлянська О.А., Музика Н.М., Арчакова Т.М., Надточій Т.Г., Дорошенко А.О. До питання про диференційну діагностику лихоманки неуточненого генезу у дітей: особливий випадок // Украинский журнал перинатологии и педиатрии. – 2019. – № 3 (79). – С. 49-57. – Режим доступу: http:// med-expert.com.ua.
Уніфікований клінічний протокол екстреної медичної допомоги «Гіпертермія» від 15.01.2014 – Режим доступу: http:// www.webcardio.org.
Betrains A., Moreel L., De Langhe E., Blockmans D., Vanderschueren S. Rheumatic disorders among patients with fever of unknown origin: A systematic review and meta-analysis. Semin Arthritis Rheum., 2022 Oct; 56: 152066. doi: 10.1016/j.semarthrit.2022.152066.
Betrains A., Mulders-Manders C.M., Rovers C.P., Vanderschueren S., Auwaerter P.G.; International Fever and Inflammation of Unknown Origin Research Working Group. Recommendations for Updating Fever and Inflammation of Unknown Origin From a Modified Delphi Consensus Panel. Open Forum Infect Dis., 2024; 11 (7): ofae298. doi: 10.1093/ofid/ofae298.
Brown I., Finnigan N.A. Fever of Unknown Origin., 2023 Aug 14. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan, PMID: 30335298.
David A., Quinlan J.D. Fever of Unknown Origin in Adults. Am Fam Physician., 2022-1; 105 (2): 137-143.
Erdem H., Baymakova M., Alkan S., Letaief A., Yahia W.B., Dayyab F. et al. Classical fever of unknown origin in 21 countries with different economic development: an international ID-IRI study. Eur J Clin Microbiol Infect Dis., 2023 Apr; 42 (4): 387-398. doi: 10.1007/s10096-023-04561-5.
Erdem H., Al-Tawfiq J.A., Abid M., Yahia W.B., Akafity G., Ramadan M.E. et al. Infectious causes of fever of unknown origin in developing countries: An international ID-IRI study. J Intensive Med., 2023; 4 (1): 94-100. doi: 10.1016/j.jointm.2023.07.004.
Foggo V, Cavenagh J. Malignant causes of fever of unknown origin. Clinical Medicine., 2015; 18: 292-294.
Gafoor S., Robertson R., Ansari F.A., Karim S., Nlandu Z. Subacute Thyroiditis Masquerading as Fever of Unknown Origin. Cureus., 2024; 16 (3): e56576. doi: 10.7759/cureus.56576.
Haidar G., Singh N. Fever of Unknown Origin. N Engl J Med., 2022; 386 (5): 463-477. doi: 10.1056/NEJMra2111003.
Ko J.W., Lee S.E., Park J.H., Kim B. Risk factors that are associated with adrenal insufficiency among patients with fever of unknown origin. Postgrad Med., 2023; 135 (7): 734-740. doi: 10.1080/00325481.2023.2261355.
Liu H., Zhang T., Wang Y., Fan H., Huang X., Jiao Y. Clinical features of patients presenting with fever of unknown origin caused by non-tuberculous mycobacterium infection. J Infect Dev Ctries., 2023; 17 (7): 1014-1021. doi: 10.3855/jidc.17610.
Minamimoto R. Optimal use of the FDG-PET/CT in the diagnostic process of fever of unknown origin (FUO): a comprehensive review. Jpn J Radiol., 2022; 40 (11): 1121-1137. doi: 10.1007/s11604-022-01306-w.
Mulders-Manders C., Simon A., Bleeker-Rovers C. Fever of unknown origin. Clin Med (Lond)., 2015; 15 (3): 280-284. doi: 10.7861/clinmedicine.15-3-280.
Palestro C.J., Abikhzer G., Bar-Sever Z., Bartel T., Brady R., Grady E.E., Israel O., Jain S.K., Kandiah S., Sathekge M.M., Shulkin B.L. Summary: Appropriate Use Criteria for the Use of Nuclear Medicine in Fever of Unknown Origin. J Nucl Med., 2024 Nov 1; 65 (11): 1786-1788. doi: 10.2967/jnumed.124.268797.
Unger M., Karanicas G., Kerschbaumer A. et al. Fever of unknown origin (FUO) revised. Wien Klin Wochenschr., 2016; 128 (21): 796-801.
Wright W.F., Auwaerter P.G. Fever and Fever of Unknown Origin: Review, Recent Advances, and Lingering Dogma. Open Forum Infect Dis., 2020; 7 (5): ofaa132. Published 2020 May 2. doi:10.1093/ofid/ofaa132.
Wright W.F., Betrains A., Stelmash L., Mulders-Manders C.M., Rovers C.P., Vanderschueren S., Auwaerter P.G. Development of a Consensus-Based List of Potential Quality Indicators for Fever and Inflammation of Unknown Origin. Open Forum Infect Dis., 2024; 11 (2): ofad671. doi: 10.1093/ofid/ofad671.
Wright W.F., Betz J.F., Auwaerter P.G. Prospective Studies Comparing Structured vs Nonstructured Diagnostic Protocol Evaluations Among Patients With Fever of Unknown Origin: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Netw Open., 2022 Jun 1; 5 (6): e2215000. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2022.15000.
Wright W.F., Mackowiak P.A. Origin, Evolution and Clinical Application of the Thermometer. Am J Med Sci., 2016; 351 (5): 526-534. doi:10.1016/j.amjms.2015.11.019.
Wright W.F., Mulders-Manders C.M., Auwaerter P.G., Bleeker-Rovers C.P. Fever of Unknown Origin (FUO) – A Call for New Research Standards and Updated Clinical Management. Am J Med., 2022 Feb; 135 (2): 173-178. doi: 10.1016/j.amjmed.2021.07.038. Epub 2021 Aug 24.
Wright W.F., Wang J., Auwaerter P.G. Fever of Unknown Origin (FUO) Criteria Influences Diagnostic Outcomes: A Systematic Review and Meta-Analysis. Am J Med., 2024 Jul 26: S 0002-9343(24)00476-5. doi: 10.1016/j.amjmed.2024.07.015.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 5 (591), 2025 р

Номер: Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 5 (591), 2025 р