16 квітня, 2025

Цефоперазон і цефоперазон/сульбактам – комбіновані цефалоспорини ІІІ покоління в епоху антибіотикорезистентності

Автори:

В.В. Ващук (1), к. мед. н., доцент кафедри загальної хірургії, Т.П. Кирик (1), к. мед. н., доцент кафедри загальної хірургії, Т.В. Хомченко (2), М.І. Кушнірчук (3), О.Л. Куляба (3), Н.О. Куляба (3) (1) Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького (2) Комунальне некомерційне підприємство Львівської обласної ради «Центр легеневого здоров’я» (3) Університетська лікарня – філія Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького

Перебіг інфекційний процесів за сучасних умов потребує виваженої стратегії антибіотикотерапії за участю мультидисциплінарних команд. Високий ступінь поширення резистентної флори, як правило, корелює з тяжчим перебігом інфекційних хірургічних захворювань та ускладнень, особливо при фонових імуносупресивних патологічних станах. Згідно з актуальними стандартами та рекомендаціями, саме емпірична антибіотикотерапія в поєднанні з оперативним лікуванням складає основу менеджменту хірургічної інфекції. Вибір програми протимікробного лікування проводиться з урахуванням домінуючого бактеріального спектра конкретного лікувального закладу, а також активності, доступності та безпечності окремих компонентів антибіотикотерапії.

Ключові слова: хірургічна інфекція, нейтропенія, антибіотикотерапія, цефалоспорини, цефоперазон, цефоперазон/сульбактам.

Цефалоспорини – це β-лактамні антибіотики, в основі хімічної структури яких лежить 7-аміноцефалоспоринова кислота. Уперше виділені в 1948 році з гриба Cephalosporium acremonium, розчинні у воді, відносно стійкі до зміни рН і коливань температури, хімічно і фармакологічно подібні до пеніцилінів. Їхня структура включає β-лактамне й дигідротіазинове кільця, з’єднані між собою, та бічні ланцюги. У 1944 році італійський дослідник Дж. Брот припустив, що періодичне самоочищення стічних вод у Сардинії зумовлене інгібуючою активністю особливих мікроорганізмів. У 1945 році був виділений гриб Cephalosporium acremonium, який володіє вираженою антибактеріальною активністю щодо грампозитивних і грамнегативних мікроорганізмів. У подальшому, із 1955 по 1962 рік, робоча група під керівництвом H. Florey та E. Abraham провела активне вивчення гриба і продуктів його життєдіяльності, у результаті чого було виділено бактерицидну субстанцію – цефалоспорин С, яка стала вихідною речовиною для отримання 7-аміноцефалоспоріновой кислоти, структурної основи цефалоспоринів.

Другу половину минулого століття по праву можна назвати «цефалоспориновим періодом антибактеріальної ери», оскільки такої кількості молекул, які представляють один клас антибіотиків, раніше не створювалося ніколи і, як показує нинішній час, не створено згодом. У хронологічному порядку слід зупинитися лише на ключових ліках, отриманих на основі гриба Cephalosporium acremonium. У 1970 році лікарська спільнота отримує цефалексин, а в 1971 році з’являється цефазолін – препарат, який мало не на ціле десятиліття стає «антибіотиком номер один», оскільки приходить на допомогу пеніциліну в боротьбі з резистентним стафілококом. У 1977 році світ дізнається про цефуроксим, який стає представником так званого II покоління цефалоспоринів.

Цефоперазон уперше був синтезований у 1978 році в Японії, а серійний випуск його розпочала американська корпорація Pfizer під торговельною маркою Цефобід. В Україні цефоперазон представлений препаратом Гепацеф (виробництво ПАТ «Київмедпрепарат», фармацевтична корпорація «Артеріум»), а в комбінації із сульбактамом – препаратом Гепацеф комбі. У 1980 році, а ще через два роки, тобто у 1982-му, послідовно один за одним з’являються цефотаксим і цефтріаксон, а ще через рік – цефтазидим, який характеризується високою антисиньогнійною активністю [1].

Однією з найефективніших молекул цефалоспоринів ІІІ покоління є цефоперазон – антибіотик, який не втратив своєї актуальності на сучасному етапі зростаючої резистентності бактерій, особливо при додаванні до складу інгібітора β-лактамаз або дериватів металів (залізо, кобальт), що значно підвищує його клінічну та мікробіологічну активність [11, 16].

Цефоперазон має широкий спектр антимікробної дії проти грампозитивних і грамнегативних мікроорганізмів, включаючи Enterobacterales, Pseudomonas aeruginosa і Acinetobacter spp. Він характеризується тривалим періодом напіввиведення (приблизно 2 год), що дозволяє застосовувати препарат двічі на день. Починаючи з кінця минулого століття цефоперазон рутинно використовується для лікування пацієнтів з інфекційними процесами на фоні імуносупресії та нейтропенії. Через його лабільність до β-лактамаз цефоперазон доцільно поєднувати з інгібіторами β-лактамаз (сульбактамом). Отримана комбінація знайшла широке застосування в багатьох географічних регіонах при різних типах інфекційних процесів, включаючи нозокоміальну пневмонію, інтраабдомінальну та гінекологічну інфекції, сепсис та інфекції у пацієнтів із фебрильною нейтропенією [4].

Препарат активний in vitro відносно великої кількості клінічно значущих мікроорганізмів. Водночас він проявляє резистентність до дії багатьох β-лактамаз. Нижчезазначені мікроорганізми є чутливими до цефоперазону:

грампозитивні мікроорганізми: Staphylococcus aureus (штами, що продукують і не продукують пеніциліназу), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae (попередня назва – Diplococcus pneumoniae), Streptococcus pyogenes (β-гемолітичний стрептокок групи А), Streptococcus agalactiae (β-гемолітичний стрептокок групи B), Streptococcus faecalis (ентерокок), β-гемолітичні стрептококи;
грамнегативні бактерії: Escheriachia coli, рід Klebsiella, рід Enterobacter, рід Citrobacter, Haemophilus influenzae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii (раніше Proteus morganii), Providencia rettgeri (раніше Proteus rettgeri), рід Providenciа, рід Serratia (включаючи Serratia marcescens), роди Salmonella та Shigella, P. aeruginosa та деякі інші Pseudomonas, Acinetobacter calcoaceticus, Neisseria gonorrhoeae (штами, що продукують і не продукують β-лактамази), Neisseria meningitidis, Bordetella pertussis, Yersinia enterocolitica;
анаеробні мікроорганізми: грампозитивні та грамнегативні коки (включаючи роди Peptococcus, Peptostreptoccus і Velionella); грампозитивні палички (включаючи роди Clostridium, Eubacterium і Lactobacillus); грамнегативні палички (включаючи рід Fusobacterium, багато штамів Bacteroides fragilis та інших представників роду Bacteroides).

Одними з найпоширеніших форм інфекційного ураження організму людини є прояви інфекції дихальних шляхів. Найбільш серйозним захворюванням цієї групи є пневмонія (запалення легень), на яку щороку хворіє 2-3% населення світу. Смертність від пневмонії в Україні складає 10,5 випадку на 100 тис. дорослого населення. Інфекції ЛОР-органів (вуха, горла та носа) уражають до 75% населення, їх поширеність складає від 7 до 30 випадків на 100 пацієнтів. Частота розвитку ускладнень при захворюваннях ЛОР-органів становить до 8,4%.

Інфекції сечовивідних шляхів займають друге місце за поширеністю серед усіх інфекційних хвороб людини. Особливо часто хворіють жінки та діти; частота захворюваності серед дітей становить 20-22 на тисячу осіб. Поширеність гострого циститу (запалення сечового міхура) серед населення України становить 506,3 на 100 тис. осіб.

На жовчокам’яну хворобу (утворення каменів у жовчному міхурі), що є основною причиною запалень міхура та жовчовивідних шляхів, страждає до 20% дорослого населення. Операцію з видалення жовчного міхура щорічно виконують 350-500 тис. осіб, смертність при цьому становить 1,5%.

Частота виникнення перитоніту (запалення очеревини – оболонки, що вистилає черевну порожнину) складає 3-4,5% від кількості хворих із хірургічними захворюваннями. Найпоширенішою (80%) його причиною є гострі захворювання органів черевної порожнини (прорив виразки шлунка та дванадцятипалої кишки, апендицит, ураження тонкого та товстого кишечника). Смертність при перитоніті сягає 33%.

Сепсис (наявність інфекції у крові) є тяжким інфекційним захворюванням з високими показниками інвалідизації та смертності пацієнтів. Поширеність сепсису становить 200-275 випадків на 100 тис. населення на рік. Кожен випадок сепсису несе для пацієнта загрозу смерті, показник якої залежно від тяжкості процесу сягає 50-80% і більше.

Запальні захворювання шкіри, м’яких тканин, кісток і суглобів є розповсюдженими та часто призводять до розвитку інвалідизуючих ускладнень. В Україні частота захворювання на інфекції шкіри та м’яких тканин складає 480-700 тис. пацієнтів на рік. Щороку в Україні до медичних установ звертаються близько 1,5 млн хворих із трофічними виразками (ураження шкіри та м’яких тканин гомілки внаслідок порушення кровообігу), близько 500 тис. хворих – із синдромом діабетичної стопи (ураження стопи при цукровому діабеті). Поширеність гнійного запалення суглобів складає 2-10 випадків на 100 тис. населення, а серед хворих на ревматоїдний артрит і пацієнтів, яким встановлено суглобові протези, ці показники досягають 30-40 та 40-68 на 100 тис. осіб відповідно. Смертність дітей від остеомієліту (гнійне запалення кістки) коливається в межах 2,7-3,2%. Застосування антибіотиків з метою профілактики розвитку інфекційних ускладнень після хірургічних втручань дозволяє знизити частоту післяопераційної інфекції у середньому з 10 до 1-2%.

Наведена статистика вказує на необхідність лікування шляхом комплексного застосування антибіотиків, зокрема цефалоспоринів різних поколінь, у тому числі захищених інгібіторами β-лактамаз [1].

Післяопераційні ранові хірургічні інфекції (ПРХІ) створюють значні проблеми для хірургічної допомоги, впливаючи на відновлення пацієнтів і витрати на медичне обслуговування. Зростаюча поширеність бактерій, стійких до антибіотиків, вимагає ефективних антимікробних стратегій. У дослідженнях оцінювали терапевтичну ефективність і безпеку цефоперазону натрію та сульбактаму натрію в лікуванні ПРХІ й порівнювали їхню ефективність зі стандартним лікуванням. Так, було проведено ретроспективний аналіз 110 пацієнтів із клінічно та мікробіологічно підтвердженими ПРХІ з грудня 2020 року по грудень 2023 року. Пацієнти були розподілені на дві групи: 55 хворих отримували цефоперазон натрію та сульбактам натрію, тоді як інші 55 досліджуваних отримували цефуроксим. Ефективність оцінювали на основі мікробіологічної ерадикації та клінічного покращення через 3 дні лікування. Група спостереження (цефоперазону/сульбактаму) продемонструвала рівень вилікування 58,18% і загальний рівень ефективності 94,55%. Натомість контрольна група (цефуроксиму) продемонструвала рівень вилікування 32,73% і загальний рівень ефективності 70,91%. Таким чином, комбінація цефоперазону натрію та сульбактаму натрію може бути більш ефективним варіантом для лікування ПРХІ, потенційно покращуючи показники вилікування та загальні результати лікування порівняно з цефуроксимом (табл. 1) [15, 16].

Таблиця 1. Порівняльний аналіз ефективності лікування в групах спостереження та контролю (адаптовано за Zhai L. et al., 2024) [16]
Групи	Вилікування, n (%)	Ефективність, n (%)	Без ефекту, n (%)	Загальний рівень ефективності, n (%)
Основна	32 (58,18)	20 (36,36)	3 (5,45)	52 (94,55)
Контрольна	18 (32,73)	21 (38,18)	16 (29,09)	39 (70,91)
Χ²				9,16
Ρ (value)				<0,05

Додавання сульбактаму відновлює повний спектр дії цефоперазону проти бактерій і розширює його антимікробне охоплення, включаючи види Acinetobacter. Ефективність цефоперазону/сульбактаму проти мультирезистентних Acinetobacter baumannii не досліджувалася. Метою поточного метааналізу було порівняти ефективність терапевтичних схем на основі цефоперазону/сульбактаму та терапевтичних схем без цефоперазону/сульбактаму в лікуванні мультирезистентних інфекцій, спричинених A. baumannii. Включені до метааналізу 10 ретроспективних досліджень демонструють, що терапевтичні схеми на основі цефоперазону/сульбактаму перевершують схеми без цефоперазону/сульбактаму з точки зору 30-денної смертності та клінічного покращення в таких пацієнтів. При цьому ризик смерті у хворих, які отримували терапевтичні схеми на основі цефоперазону/сульбактаму, знижувався на 38%. Ефективність комбінованої терапії на основі цефоперазону/сульбактаму була вищою за монотерапію цефоперазоном [7].

Підтвердженням цього є дані дослідження Chiang Tsung-Ta et al. (2016), що вивчало антимікробний вплив цефоперазону/сульбактаму порівняно з цефоперазоном стосовно госпітальних штамів у медичних центрах Тайваню [13] (табл. 2). Як видно з наведених даних, при додаванні сульбактаму до молекули цефоперазону різко підвищується антимікробний вплив препарату на проблемні резистентні госпітальні штами. У поточному дослідженні комбінація цефоперазону/сульбактаму демонструвала хорошу активність проти асоціацій P. aeruginosa та A. baumannii, незворотно блокуючи ефекти кількох β-лактамаз, зокрема таких, як TEM, SHV і CTX-M. Додавання сульбактаму повністю реалізує потенціал цефоперазону для ірадикації патогенів видів Pseudomonas і Enterobacteriaceae, навіть тих, що містять ферменти розширеного спектра дії. За висновками авторів, цефоперазон/сульбактам активний проти найпоширеніших клінічних патогенів на Тайвані. Крім того, він активний проти мультирезистентних збудників (MDR), таких як E. coli та K. pneumoniae, які продукують ESBL, і частково – щодо карбапенем-резистентного штаму A. baumannii. З огляду на це препарат може бути потенційним терапевтичним засобом для лікування інфекцій, спричинених MDR-збудниками [7].

Таблиця 2. Активність цефоперазону та цефоперазону/сульбактаму проти мультирезистентних грамнегативних бактерій (адаптовано за Tsung-Ta Chiang et al., 2016) [7]

Патогени

Цефоперазон

Цефоперазон/сульбактам

ПЧ

ESBL-продукуючі:

E. coli

K. pneumoniae

30,8

13,5

1,1

16,9

68,1

69,7

65,9

60,7

26,1

23,6

15,7

Карбапенем-резистентні:

A. baumanii

P. aeruginasa

270

100

62,2

23,7

56,5

14,1

43,4

Примітка: ESBL – β-лактамази розширеного спектра дії; Ч – чутливі штами; ПЧ – помірно чутливі штами; Р – резистентні штами.

N. Li et al. (2022) вивчали вплив тайгецикліну в комбінації з цефоперазоном на бактеріальний кліренс та експресію біохімічних показників сироватки – С-реактивного білка (СРБ), кількості лейкоцитів (КЛ) і прокальцитоніну в пацієнтів з інфекцією у відділенні інтенсивної терапії (ВІТ). Цефоперазон внутрішньовенно крапельно вводили 38 пацієнтам (контрольна група), цефоперазон і тайгециклін – 41 пацієнту (група спостереження). Загальна ефективність у групі спостереження (95,12%) була вищою, ніж у контрольній групі (78,95%) (р<0,05). Після лікування рівень бактеріального кліренсу в групі спостереження (87,04) був вищим, ніж у контрольній групі (66,67%) (р<0,05). Після лікування рівні CРБ, КЛ і прокальцитоніну у двох групах були нижчими, ніж до лікування (р<0,05), а рівні в групі спостереження – нижчими, ніж у контрольній групі (р<0,05). Отже, комбінація цефоперазону та тайгецикліну при лікуванні інфекції у ВІТ може значно покращувати лікувальний ефект захворювання, мати значний бактеріологічний ефект і знизжувати сироваткові рівні CРБ, КЛ і прокальцитоніну [9].

Останнє десятиліття стало періодом масштабного зростання смертності, спричиненої мультирезистентною P. aeruginosa. Тому розробці нових стратегій контролю чинників вірулентності та патогенності приділялося багато уваги. Однією із цих стратегій є пригнічення відчуття кворуму (QS), яке було розроблено для боротьби з інфекцією Pseudomonas. Дослідження мало на меті оцінити дію одного з найбільш використовуваних β-лактамних антибіотиків – цефоперазону (ЦЕФ) і його похідних – на QS і чинники вірулентності P. aeruginosa. Оцінювали інгібіторну активність ЦЕФ, комплексу «залізо – цефоперазон» (ЗЦЕФ) і комплексу «кобальт – цефоперазон» (КЦЕФ). Мінімальну інгібіторну концентрацію (МІК) визначали методом розведення культури. Також було оцінено вплив часткової МІК (1/4 і 1/2) ЦЕФ, ЗЦЕФ і КЦЕФ на фактори вірулентності P. aeruginosa. Дані були підтверджені на молекулярному рівні за допомогою полімеразної ланцюгової реакції. Автори показали, що ЗЦЕФ і КЦЕФ є потужними інгібіторами QS і факторів вірулентності P. aeruginosa [11].

Оптимальна доза цефоперазону/сульбактаму в пацієнтів із хронічною хворобою нирок (ХХН) залишається нез’ясованою. C.M. Chao et al. (2022) вивчали дві стратегії лікування цефоперазоном/сульбактамом (2 г та 2 г двічі на день) і коригували дозу відповідно до функції нирок у пацієнтів із ХХН. Загалом 155 пацієнтів із ХХН отримували цефоперазон/сульбактам у дозі 2 г/2 г двічі на день (досліджувана група) або коригували дозу відповідно до функції нирок (контрольна група) для лікування гострої бактеріальної інфекції. Первинним результатом була частота клінічної відповіді на 14-й день, а вторинними результатами – невдача лікування та летальні випадки. Досліджувана група мала вищий рівень клінічної відповіді (80,0% проти 65,0%) і нижчий рівень невдач лікування (4,0% проти 23,8%) порівняно з контрольною групою. Водночас не спостерігалося суттєвої різниці між досліджуваною та контрольною групами щодо ризику побічних ефектів: діареї (p=0,326), еозинофілії (p=1,000), змін функції нирок (p=0,938) і лейкопенії (n=0,938). Згідно з висновками авторів, цефоперазон/сульбактам у дозі 2 г/2 г двічі на день досягав кращої клінічної ефективності, ніж режим зниженого дозування, при цьому не підвищуючи ризик побічних ефектів. Таким чином, цефоперазон/сульбактам у дозі 2 г/2 г двічі на добу є ефективним і безпечним режимом лікування гострої бактеріальної інфекції у пацієнтів із ХХН [2].

Терапевтичні схеми цефоперазону/сульбактаму мали клінічну ефективність у пацієнтів із MDR-інфекцією A. baumannii (MDRAB). Q. Wang et al. провели ретроспективний аналіз серед хворих на пневмонію, спричинену MDRAB, і виявили мікробіологічні зміни ефективності до і після терапії. При лікуванні пневмонії MDRAB протиінфекційний режим на основі цефоперазону/сульбактаму показав певний успіх. Мікробіологічна ефективність вищої дози сульбактаму в поєднанні з тайгецикліном становила 75%, що було значним покращенням порівняно зі звичайною дозою (p=0,028). Дані за три роки спостереження показали, що протимікробна ефективність звичайного цефоперазону/сульбактаму в дозі 3 г кожні 8 год без тайгецикліну становила 32%, тоді як при збільшенні дози сульбактаму вона зростала до 57,9%. Отже, збільшення дози сульбактаму значно підвищувало ефективність при легеневій інфекції, що спричинена MDRAB (p=0,049). Різні дози сульбактаму в поєднанні з тайгецикліном підвищували протимікробну ефективність MDRAB, але відмінності не були статистично значущими. Проте з часом ефективність схеми цефоперазон/сульбактам 3 г кожні 8 год знизилася. Дослідження не продемонструвало, чи зменшується смертність зі збільшенням дози сульбактаму до 4 г або вище. Як відомо, більша доза сульбактаму не завжди призводить до більшої антибактеріальної активності. Отже, антибіотикотерапія на основі цефоперазону/сульбактаму продемонструвала певну ефективність при легеневій інфекції MDRAB. Збільшення дози сульбактаму до 4 г або більше може підвищити ефективність. Утім автори так і не визначили оптимальне співвідношення цефоперазону і сульбактаму. Персоналізований режим призначення на основі МІК може бути напрямком майбутніх досліджень [14]. Рекомендовані дози цефоперазону при різних типах інфекції представлені у табл. 3.

Таблиця 3. Режим дозування цефоперазону [8]
Захворювання	Разова доза, г	Інтервал введення, год
Інфекції у хворих з нейтропенією	2	8-12
Інтраабдомінальна інфекція	2	8-12
Сепсис	2	8-12
Інфекція, спричинена P. aeruginosa	2	8-12
Інфекція шкіри і м’яких тканин	1-2	12
Інфекція сечовивідних шляхів	0,5-1	12
Наявність MDR-штамів*	4	6-8
* Найбільш оптимальною дозою в дорослих пацієнтів з інфекціями, спричиненими резистентними штамами (у т. ч. A. baumannii), була 3 г кожні 6-12 годин. Найпоширеніша тривалість прийому антибіотиків становила від одного до шести тижнів.

G. Hu et al. (2022) дослідили ефект поліміксину B у комбінації із цефоперазоном/сульбактамом і тайгецикліном для лікування A. baumannii-індукованої пневмонії на рівні лейкоцитів, С-реактивного білка і прокальцитоніну в сироватці крові. Учасникам групи спостереження внутрішньовенно вводили цефоперазон/сульбактам і тайгециклін. Контрольна група отримувала внутрішньовенну інфузію поліміксину B плюс цефоперазон/сульбактам і тайгециклін. Усі пацієнти лікувалися протягом 14 днів. Автори не встановили значущої різниці в загальній частоті відповідей між двома групами; не було значної різниці в рівнях визначених показників між двома групами до і після лікування, у тому числі різниці в побічних реакціях. На думку вчених, комбінація поліміксин/тайгециклін/цефоперазон має хорошу клінічну ефективність у лікуванні пневмонії, спричиненої MDR-збудниками. Це не тільки покращує швидкість бактеріальної ерадикації та ефективно знижує рівень лейкоцитів, сироваткового C-реактивного білка і прокальцитоніну, а й також не підвищує ризик побічних реакцій. Тому зазначена комбінація має перспективу широкого клінічного застосування [5].

R. Wu et al. (2024) порівнювали клінічну ефективність та безпеку генерика цефоперазону/сульбактаму з брендованим препаратом у лікуванні бактеріальних інфекцій на основі метааналізу. Пошуки проводилися в PubMed, Embase, Кокранівській бібліотеці, CNKI, WanFang. До аналізу було включено 11 досліджень: 7 рандомізованих контрольованих і 4 ретроспективних когортних. Метааналіз довів відсутність відмінностей у показниках клінічної ефективності, вилікування, ерадикації збудника та частоти побічних реакцій між генериком та брендованим препаратом. Результати метааналізу показали, що генеричні версії цефоперазону/сульбактаму еквівалентні за ефективністю та безпекою брендовим аналогам у лікуванні бактеріальних інфекцій [15].

R.Z. Chen et al. (2024) вивчали ефективність цефоперазону/сульбактаму при лікуванні бактеріємії Enterobacterales, яка продукує ESBL. Первинним результатом був клінічний успіх, тоді як вторинним результатом – 30-денна смертність. Клінічний успіх визначався як повне зникнення ознак і симптомів інфекції K. pneumoniae або E. coli без стійкої або рецидивуючої бактеріємії. Доведено, що рівень клінічної ефективності становив 82,7% з 30-денним рівнем смертності 9,1%. Серед 110 ізолятів, що продукують ESBL, високий рівень клінічного успіху спостерігався при МІК ≤32/32 мг/л. Багатофакторний аналіз показав, що індекс коморбідності Чарлсона ≥6 балів асоціювався з нижчим клінічним успіхом, а високі показники поліорганної недостатності (≥6) пов’язані зі збільшенням 30-денної смертності. Згідно з результатами, цефоперазон/сульбактам продемонстрував високий рівень клінічного успіху за умови відсутності високих балів стосовно коморбідності й поліорганної недостатності [3].

У настанові Американського торакального товариства (American Thoracic Society – ATS) і Товариства з інфекційних захворювань Америки (Infectious Diseases Society of America – IDSA) наголошується, що, незважаючи на значне зростання антибіотикорезистентності збудників, більшість пацієнтів із нейтропенією можна адекватно лікувати за допомогою схем, які використовуються протягом багатьох десятиліть. У цьому документі також наголошується на необхідності збільшення частки пацієнтів, яким має бути призначене мікробіологічне дослідження зразків із дихальних шляхів, насамперед – пацієнтів із факторами ризику інфікування метицилін-резистентним стафілококом (MRSA) та синьогнійною паличкою (P. aeruginosa). Оскільки неможливо створити універсальну схему емпіричної терапії нейтропенії, клініцисти мають критично оцінювати будь-який запропонований підхід – з урахуванням локальних даних щодо спектра збудників та частоти виявлення резистентних бактеріальних патогенів [1, 10].

Отже, які передумови українських та зарубіжних клінічних рекомендацій? Згідно з вітчизняним протоколом, діагноз нейтропенії є абсолютним показанням до призначення антибіотиків, які мають бути основою лікування таких хворих. Антибактеріальну терапію необхідно починати одразу після встановлення діагнозу, особливо в пацієнтів із нейтропенією, які потребують госпіталізації. Початкова етіотропна антибіотикотерапія у таких пацієнтів практично завжди є емпіричною на основі β-лактамів – амінопеніцилінів (амоксицилін – per os, ампіцилін – парентерально) і цефалоспоринів II-III покоління (цефуроксиму аксетил, цефотаксим, цефоперазон, цефтріаксон). Крім того, оскільки більше половини всіх типів пневмонії не мають підтвердженої мікробіологічної етіології, емпіричним часто залишається увесь курс антибіотикотерапії [6, 12].

Хворим із тяжким перебігом нейтропенії слід невідкладно призначати антибактеріальну терапію, оскільки відстрочення призначення антибіотика більш ніж на 4 год достовірно підвищує ризик смерті. Для лікування пацієнтів із тяжким перебігом, які не мають факторів ризику інфікування P. aeruginosa, рекомендовано внутрішньовенно вводити захищений амінопеніцилін (амоксицилін/клавуланова кислота, ампіцилін/сульбактам), або цефалоспорин ІІІ покоління (цефотаксим, цефтріаксон), або карбапенем (ертапенем), або цефалоспорин V покоління (цефтаролін) у поєднанні з макролідом. За наявності факторів ризику інфікування P. aeruginosa необхідно призначати внутрішньовенно антипсевдомонадний цефалоспорин III-IV покоління (цефтазидим, цефоперазон/сульбактам, цефепім) у поєднанні з аміноглікозидом чи ципрофлоксацином або левофлоксацином (табл. 4). Як альтернатива в пацієнтів групи високого ризику пропонується карбапенем (іміпенем, меропенем, дорипенем) у поєднанні з аміноглікозидом або ципрофлоксацином (левофлоксацином) [18].

Таблиця 4. Антибактеріальна терапія пацієнтів із нейтропенією в умовах стаціонару (адаптовано за Martin-Loeches I., Torres A., Nagavci B. et al.) [18]
Група хворих	Можливий збудник	Препарати вибору	Альтернативні препарати
III група (госпіталізовані у терапевтичне відділення із середньотяжким перебігом нейтропенії)	S. pneumoniae, H. influenzae, атипові збудники, грамнегативні ентеробактерії, респіраторні віруси	Парентеральне застосування (в/м, в/в): амінопеніцилін (переважно захищений) + макролід (per os) або цефалоспорин ІІІ покоління + макролід (per os)	В/в застосування: фторхінолон ІІІ-IV поко- ління, або карбапенем (неактивний щодо синьогнійної палички ертапенем) + макролід (per os), або цефалоспорин V покоління (цефтаролін) + макролід (per os)
IV група (госпіталізовані у ВІТ із тяжким перебігом нейтропенії)	S. pneumoniae, Legionella pneumophila, H. influenzae, S. aureus, M. pneumoniae, грамнегативні ентеробактерії, Pseudomonas spp., респіраторні віруси, полімікробні асоціації	За відсутності факторів ризику інфікування P. aeruginosa – в/в застосування: захищений амінопеніцилін + макролід або цефалоспорин III покоління + макролід, або ертапенем + макролід, або цефалоспорин V покоління (цефтаролін) + макролід	В/в застосування: фторхінолон III-IV покоління + β-лактам
		При підозрі на P. aeruginosa – в/в застосу-вання: цефалоспорин III-IV покоління (активний щодо синьогнійної палички, у т. ч. цефоперазон/сульбактам) + аміноглікозид або ципрофлоксацин (левофлоксацин)	В/в застосування: карбапенем (іміпенем, або меропенем, або дорипенем) + аміноглікозид або ципрофлоксацин (левофлоксацин)

Враховуючи відомі недоліки мікробіологічних досліджень (недостатня чутливість або специфічність, технічні труднощі, відсутність стандартизації), сформувався міжнародний консенсус щодо терапії нейтропенії середнього та тяжкого ступеня в умовах стаціонару. Так, у цих пацієнтів слід застосовувати комбіновану терапію з емпіричним покриттям атипових збудників. З огляду на ризики, пов’язані зі стаціонарним перебуванням цієї категорії хворих, дотримання чинних рекомендацій із лікування нейтропенії має першочергове значення.

Модифікація інфекційних захворювань в умовах сучасної клініки полягає у зростанні інцидентності процесів, спричинених мультирезистентними патогенами (Acinetobacter spp., Enterococcus spp., Klebsiella spp.). Це потребує вдосконалення схем антибіотикотерапії з урахуванням чутливості етіотропної флори та рекомендацій щодо суттєвого обмеження рутинного використання антибактеріальних препаратів групи резерву (C) (відповідно до класифікації антибактеріальних препаратів WHO AWaRe) і підвищення рівнів адміністрування антибіотиків групи спостереження (В). Цефоперазон (у тому числі в комбінації з інгібітором β-лактамаз сульбактамом) є препаратом із широким спектром протимікробної активності й може розглядатися як антибіотик вибору для емпіричної антибіотикотерапії при різних інфекційних процесах у стаціонарних хворих.

Література

Державний експертний центр МОЗ України https://www.dec.gov.ua/materials/czefoperazon-poroshok-dlya-prygotuvannya-rozchynu-dlya-inyekczij‑1000-mg-dzhenofarm-ltd-velyka-brytaniya/?role=patient.
Chao C.M., Lai C.C., Lee C.H. Tang H.J. Optimal Dose of Cefoperazone-Sulbactam for Acute Bacterial Infection in Patients with Chronic Kidney Disease. Antibiotics (Basel). 2022 Apr 30;11(5):610. doi: 10.3390/antibiotics11050610. PMID: 35625254; PMCID: PMC9137919.
Chen R.Z., Lu P.L., Yang T.Y., Lin S.Y., Tang H.J., Chang F.Y., Yang Y.S., Chiang T.T., Wang F.D., Wu T.S., Shie S.S., Ho M.W., Liu J.W., Shi Z.Y., Chou C.H., Chuang Y.C. Efficacy of cefoperazone/sulbactam for ESBL-producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae bacteraemia and the factors associated with poor outcomes. J Antimicrob Chemother. 2024 Mar 1;79(3):648-655. doi: 10.1093/jac/dkae022. PMID: 38319833.
Helio S. Sader, Cecilia G. Carvalhaes, Jennifer M. Streit, Mariana Castanheira, Robert K. Flamm. Antimicrobial activity of cefoperazone-sulbactam tested against Gram-Negative organisms from Europe, Asia-Pacific, and Latin America// 2020, Vol/91:32-37, doi: https: //doi.org/10.1016/j.ijid.2019.11.006.
Hu G., Liu W., Wang M. Polymyxin B, Cefoperazone Sodium-Sulbactam Sodium, and Tigecycline against Multidrug-Resistant Acinetobacter baumannii Pneumonia. Evid Based Complement Alternat Med. 2022 May 31;2022:1968020. doi: 10.1155/2022/1968020. Retraction in: Evid Based Complement Alternat Med. 2023 Dec 13;2023:9821412. doi: 10.1155/2023/9821412. PMID: 35685727; PMCID: PMC9173994.
Garin N., Marti C., Skali Lami A., Prendki V. Atypical Pathogens in Adult Community-Acquired Pneumonia and Implications for Empiric Antibiotic Treatment: A Narrative Review. Microorganisms. 2022 Nov 24;10(12):2326. doi: 10.3390/microorganisms10122326. PMID: 36557579; PMCID: PMC9783917.
Huang C., Lin L., Kuo S. Comparing the Outcomes of Cefoperazone/Sulbactam-Based and Non-Cefoperazone/Sulbactam-Based Therapeutic Regimens in Patients with Multiresistant Acinetobacter baumannii Infections-A Meta-Analysis. Antibiotics (Basel). 2024 Sep 23;13(9):907. doi: 10.3390/antibiotics13090907. PMID: 39335080; PMCID: PMC11428705.
Kogilathota Jagirdhar G.S., Rama K., Reddy S.T., Pattnaik H., Qasba R.K., Elmati P.R., Kashyap R., Schito M., Gupta N. Efficacy of Cefoperazone Sulbactam in Patients with Acinetobacter Infections: A Systematic Review of the Literature. Antibiotics (Basel). 2023 Mar 15;12(3):582. doi: 10.3390/antibiotics12030582. PMID: 36978449; PMCID: PMC10044834.
Li N., Zhang H. Effects of Tigecycline combined with Cefoperazone on bacterial clearance and serum biochemical indexes in patients with pulmonary infections in ICU. Pak J Med Sci. 2022 Jul-Aug;38(6):1622-1626. doi: 10.12669/pjms.38.6.5872. PMID: 35991266; PMCID: PMC9378418.
Metlay J.P., Waterer G.W., Long A.C. et al. (2019) Diagnosis and Treatment of Adults with Community-acquired Pneumonia. An Official Clinical Practice Guideline of the American Thoracic Society and Infectious Diseases Society of America. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 200(7): e45-e67.
Naga N.G., El-Badan D.E., Rateb H.S., Ghanem K.M., Shaaban MI. Quorum Sensing Inhibiting Activity of Cefoperazone and Its Metallic Derivatives on Pseudomonas aeruginosa. Front Cell Infect Microbiol. 2021 Sep 30;11:716789. doi: 10.3389/fcimb.2021.716789. PMID: 34660340; PMCID: PMC8515130.
Torres A., Blasi F., Peetermans W.E., Viegi G., Welte T. The aetiology and antibiotic management of community-acquired pneumonia in adults in Europe: a literature review. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2014 Jul;33(7):1065-79. doi: 10.1007/s10096-014-2067-1. Epub 2014 Feb 15. PMID: 24532008; PMCID: PMC4042014.
Tsung-Ta Chiang, Hung-Jen Tang, Cheng-Hsun Chiu, Te-Li Chen, Mao-Wang Ho, Chen-Hsiang Lee, Wang-Huei Sheng, Ya-Sung Yang. Antimicrobial activities of cefoperazone-sulbactam in comparison to cefoperazone against clinical organisms from medical centers in Taiwan//JMS,2016, Vol: 36(6): 229-233, doi: 10.4103/1011-4564.196365.
Wang Q., Huang M., Zhou S. Observation of clinical efficacy of the cefoperazone/sulbactam anti-infective regimen in the treatment of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii lung infection. J. Clin. Pharm. Ther. 2022, 47, 1020-1027.
Wu R., Wang X., Cui P., Chen W., Yang W., Lai Y. Efficacy and safety of generic cefoperazone/sulbactam versus branded cefoperazone/sulbactam in the treatment of bacterial infections: a systematic review and meta-analysis. J Chemother. 2024 Dec;36(8):698-708. doi: 10.1080/1120009X.2024.2343961. Epub 2024 Apr 21. PMID: 38644652.
Zhai L., Wang P. Assessing the therapeutic efficacy of Cefoperazone Sodium and Sulbactam Sodium in managing surgical site infections: a retrospective analysis. Sci Rep. 2024 Nov 8;14(1):27164. doi: 10.1038/s41598-024-77906-5. PMID: 39511284; PMCID: PMC11544157.
Kalil A.C., Metersky M.L., Klompas M. et al. Management of Adults With Hospital-acquired and Ventilator-associated Pneumonia: 2016 Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America and the American Thoracic Society, Clinical Infectious Diseases, Vol. 63, Issue 5, 1 September 2016. P. e61-e111, https://doi.org/10.1093/cid/ciw353.
Martin-Loeches I., Torres A., Nagavci B. et al. ERS/ ESICM/ESCMID/ALAT guidelines for the management of severe community-acquired pneumonia. Eur Respir J 2023; 61: 2200735. doi: 10.1183/13993003.00735-2022.

Тематичний номер «Хірургія. Ортопедія. Травматологія. Інтенсивна терапія» № 1 (63), 2025 р.

Номер: Тематичний номер «Хірургія. Ортопедія. Травматологія. Інтенсивна терапія» № 1 (63), 2025 р.