10 березня, 2025
Гемофілія: сучасні рішення в хірургічному лікуванні та подоланні інгібіторних форм
Гемофілія як одне з найскладніших спадкових захворювань системи згортання крові потребує особливої уваги при хірургічних втручаннях. Оптимізація протоколів корекції гемостазу під час операцій залишається критично важливим завданням, оскільки навіть планові втручання можуть супроводжуватися значними геморагічними ускладненнями. Окремим викликом у лікуванні гемофілії є поява інгібіторів до факторів згортання крові, що суттєво ускладнює терапію та потребує індивідуалізованого підходу. У межах науково-практичної конференції за міжнародної участі «Діагностика та лікування гематологічних захворювань: підведення підсумків 2024 року» було представлено сучасні підходи до корекції гемостазу при хірургічних втручаннях та інноваційні стратегії терапії інгібіторної форми гемофілії (ІФГ).
Керівник групи хірургічного відділення клініки ДУ «Інститут патології крові та трансфузійної медицини НАМН України» (м. Львів) Андрій Степанович Кались презентував доповідь «Корекція гемостазу в пацієнтів із гемофілією при виконанні планових та ургентних операційних втручань».
Лікування гемофілії пройшло значний еволюційний шлях від 1960-х рр., коли було відкрито метод кріопреципітації, що дав змогу виділити необхідний білок і розпочати лікування кров’ю та плазмою. За цей період медична спільнота зіткнулася з низкою викликів включно з епідемією СНІДу та гепатитів, що призвело до необхідності впровадження вірусної інактивації препаратів. Подальший розвиток галузі виявив таке ускладнення, як інгібітори, що зумовило появу шунтових препаратів. Наступним етапом стала поява рекомбінантних препаратів, які постійно вдосконалювалися. На сучасному етапі впроваджено препарати нефакторної терапії. Проте, незважаючи на значний прогрес, досі не вдалося досягти основної мети – нульової кровотечі та відсутності уражень суглобів.
У сучасній гематології перед лікарями, що лікують пацієнтів із гемофілією, постають декілька ключових проблем. Нагальною залишається проблема розвитку інгібіторів, які значно ускладнюють перебіг захворювання та потребують особливої уваги. Другою за значимістю є проблема дітей із мікрогемартрозами або субклінічними синовітами (Srivastava A., 2020; Weyand A.C., 2019).
Золотим стандартом лікування є профілактична терапія. Сучасний підхід до профілактичного лікування базується на фармакокінетичних параметрах, фенотипі кровотеч та оцінюванні стану здоров’я суглобів. Призначаючи профілактичне лікування, необхідно враховувати ризик виникнення інгібіторів та можливість корекції кровотеч при ІФГ.
В арсеналі лікарів наявні різні препарати, деякі з яких використовуються вже понад 45 років, а також нові засоби нефакторної терапії, які застосовуються протягом останніх семи років. Кожен препарат має своє місце в терапії. Наприклад, антиінгібіторний протромбіновий комплекс (aPCC, препарат ФЕЙБА) застосовується за потребою для рутинної профілактики, контролю епізодів спонтанних кровотеч та при хірургічних втручаннях у пацієнтів з гемофілією А чи В з інгібіторами. Рекомбінантний VII (rVIIa) фактор є препаратом безпосередньої гемостатичної дії, який використовується за потребою і при хірургічних втручаннях, але не для профілактики.
Сучасні рекомендації свідчать про необхідність підтримання рівня фактора не менше 3-5%. Спостерігається тенденція до підвищення рекомендованого рівня фактора: якщо в 2011 р. оптимальним вважався рівень 15%, при якому зникають гемофілічні артропатії, то в 2018 р. цей показник зріс до 30%, у 2020-му – до 35%, а в 2021 р. – до 50%. Оптимальним вважається рівень фактора від 15 до 50%, який теоретично міг би забезпечити нульову кровотечу.
При виникненні кровотечі у пацієнтів, які отримують профілактичне лікування еміцизумабом, важливо розуміти, що цей препарат підвищує рівень фактора приблизно до 15%. Хоча цього достатньо для профілактики, при активній кровотечі може знадобитися додаткове лікування. При незначній кровотечі можна застосовувати транексамову кислоту, при сильній кровотечі препаратом першої лінії є рекомбінантний VII фактор.
При операційних втручаннях замісну терапію потрібно проводити під прикриттям факторів згортання крові. У пацієнтів з інгібіторами застосовуються препарати шунтового механізму дії (aPCC або rVIIa). Важливо індивідуально підходити до класифікації операційних втручань та враховувати їхню складність. При великих операційних втручаннях необхідно підтримувати рівень фактора не менше 30% протягом всього післяопераційного періоду (Santagostino E., 2015).
! При планових операціях оптимальною є така тактика:
- при низькому титрі інгібіторів – використання концентрату фактора згортання у високих дозах;
- при титрі інгібіторів >5 БО – введення aPCC за годину до операції (враховуючи особливості фармакокінетики препарату).
Особливу увагу слід приділяти моніторингу появи інгібіторів у післяопераційному періоді, особливо у дорослих пацієнтів, які отримують інтенсивну замісну терапію більше п’яти днів. Це пов’язано з підвищеним ризиком розвитку інгібіторів при тривалій замісній терапії.
Клінічний випадок
Пацієнт, 46 років, звернувся до спеціалізованого гематологічного відділення з приводу псевдопухлини лівого стегна. В анамнезі встановлено важку форму гемофілії А. Передопераційне обстеження виявило рівень фактора VIII менше 1% при відсутності інгібіторів до фактора згортання VIII.
Проведено планове хірургічне видалення псевдопухлини. Операція минула без ускладнень, із мінімальною крововтратою, що не перевищувала 100 мл. Інтраопераційний період тривав без особливостей, всі патологічні тканини були успішно видалені. В ранньому післяопераційному періоді проводилась стандартна замісна гемостатична терапія.
На сьомий день післяопераційного періоду, на фоні повноцінної замісної терапії, у пацієнта розвинулись ускладнення у вигляді вираженого больового синдрому в ділянці післяопераційної рани, набряку м’яких тканин та кровотечі з післяопераційної рани. Під час проведення ургентної ревізії рани були евакуйовані гематоми та проведений ретельний гемостаз, проте видиме джерело кровотечі виявити не вдалось. Стандартна замісна терапія факторами згортання виявилась неефективною.
Лабораторна діагностика, проведена в ургентному порядку, виявила наявність інгібіторів до фактора VIII, що розвинулися de novo на фоні інтенсивної замісної терапії.
У зв’язку з цим було призначено aPCC в дозі 75 МО/кг маси тіла. На фоні модифікованої терапії досягнуто повного гемостазу, загоєння рани відбулось первинним натягом, стан пацієнта стабілізувався. Тривалість модифікованої замісної терапії становила понад три тижні.
Отже, успішне проведення хірургічних втручань у пацієнтів з гемофілією та ІФГ потребує комплексного підходу, що включає ретельне передопераційне обстеження, індивідуальний підбір схеми гемостатичної терапії та постійний моніторинг її ефективності на всіх етапах періопераційного періоду. Особлива увага має приділятися своєчасній діагностиці розвитку інгібіторів та корекції терапії відповідно до отриманих результатів.
В доповіді «Комбінована терапія у пацієнтів з ІФГ. Спірні питання» старший науковий співробітник ДУ «Інститут патології крові та трансфузійної медицини НАМН України» (м. Львів), доктор медичних наук Олександра Василівна Стасишин зупинилася на важливих аспектах діагностики та лікування пацієнтів з ІФГ, особливостях застосування шунтових препаратів.
ІФГ являє собою серйозне ускладнення замісної терапії факторами згортання крові, що характеризується розвитком інгібіторів до введених факторів VIII або IX. Ці антитіла належать переважно до імуноглобулінів класу G1, рідше G4, та демонструють кінетику першого типу, тобто пряму залежність між титром антитіл і ступенем нейтралізації введеного фактора. Важливо зазначити про відмінності між гемофілією А та В щодо розвитку інгібіторів. При гемофілії А інгібітори зазвичай не супроводжуються алергічними реакціями, тоді як при гемофілії В наявність інгібіторів є фактором ризику розвитку анафілаксії. Це має принципове значення для вибору терапевтичної тактики.
Наявність інгібіторів призводить до суттєвого погіршення контролю над кровотечами. Хоча загальна частота геморагічних епізодів може не збільшуватися, їхній характер стає більш неконтрольованим, а деякі кровотечі можуть набувати катастрофічного характеру. Особливо це стосується пацієнтів старшого віку, які не отримували профілактичного лікування в дитинстві. У таких хворих спостерігається прогресуюча інвалідизуюча артропатія, що значно знижує якість життя і його тривалість.
! Діагностична настороженість щодо розвитку інгібіторів має виникати при неефективності стандартних доз факторів згортання для зупинки кровотеч, появі спонтанних кровотеч на фоні профілактичного лікування, а також при розвитку алергічних реакцій на введення препаратів факторів у пацієнтів з гемофілією В.
Терапевтичні підходи до лікування кровотеч при ІФГ залежать від титру інгібітора. При низькому титрі (менше 5 БО/мл) можуть бути ефективними підвищені дози факторів VIII або IX. При високому титрі інгібітора введення високих доз фактора часто неефективне і може стимулювати підвищення титру антитіл, тому в таких випадках застосовують шунтові препарати.
У сучасній клінічній практиці використовують два основні шунтові препарати: аPCC та rFVIIa. Механізми їхньої дії різняться, що обумовлює відмінності в ефективності у різних пацієнтів. аPCC впливає і на зовнішній, і на внутрішній шлях згортання крові, містячи переважно неактивовані форми факторів протромбінового комплексу та невелику кількість активованого фактора VII. За даними, rFVIIa діє переважно через зовнішній шлях, стимулюючи утворення тромбіну на поверхні активованих тромбоцитів.
Порівняльні дослідження ефективності аPCC та rFVIIa показали, що через шість годин після введення їхня ефективність приблизно однакова, але через 24 години спостерігається посилення ефекту aPCC, який досягає максимуму через 36 годин (Astermark J., 2007). Однак важливо зазначити про наявність індивідуальної варіабельності відповіді на ці препарати, що обумовлює необхідність мати обидва в арсеналі лікування. Ефективність шунтових препаратів залежить від багатьох факторів включно з концентрацією фосфоліпідів на поверхні тромбоцитів, кількістю тромбоцитів (обидва препарати неефективні при тромбоцитопенії), концентрацією тканинного фактора, рівнем природних антикоагулянтів та наявністю тромбофілічних мутацій.
Особливої уваги заслуговує питання лікування кровотеч у пацієнтів, які отримують профілактику нефакторними препаратами, зокрема еміцизумабом. При виникненні проривних кровотеч у цих пацієнтів необхідно враховувати ризик розвитку тромботичної мікроангіопатії при застосуванні шунтових препаратів, особливо aPCC. Згідно з рекомендаціями Всесвітньої федерації гемофілії (WFH), у пацієнтів, які отримують еміцизумаб, перевагу слід віддавати rFVIIa через менший ризик тромботичних ускладнень. При застосуванні aPCC добова доза не має перевищувати 100 ОД/кг.
Важливим аспектом ведення пацієнтів з ІФГ є необхідність індивідуального підходу до вибору препаратів та схеми лікування. При неефективності одного шунтового препарату можливе послідовне застосування іншого або їхня комбінація, однак таке лікування має проводитися в спеціалізованих центрах із досвідом ведення пацієнтів з ІФГ.
Отже, лікування ІФГ потребує диференційованого підходу з урахуванням типу відповіді інгібітора, індивідуальних особливостей пацієнта та характеру кровотечі. Наявність у терапевтичному арсеналі різних препаратів з різними механізмами дії дає змогу оптимізувати результати лікування, однак потребує ретельного моніторингу ефективності та безпеки терапії.
Підготувала Олена Речмедіна
Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хімієтерапія» № 1 (94) 2025 р.
