27 вересня, 2022
Молнупіравір у лікуванні COVID-19: дайджест нових досліджень
Молнупіравір у вакцинованих і невакцинованих пацієнтів із COVID‑19 [1]
У дослідження ІІ фази AGILE CST‑2 вивчали безпеку й вірологічну ефективність молнупіравіру у вакцинованих і невакцинованих пацієнтів.
Дорослих амбулаторних пацієнтів із підтвердженою за допомогою ПЛР інфекцією SARS-CoV‑2 у межах 5 днів від появи симптомів рандомізували 1:1 для отримання молнупіравіру (800 мг двічі на день протягом 5 днів) або плацебо. Первинною кінцевою точкою був час до ПЛР‑негативного мазка; вторинні точки включали зміни титрів вірусу на 5-й день, безпеку та переносимість, клінічне прогресування та суб’єктивні зміни симптомів.
Загалом у досліджені взяли участь 180 пацієнтів (по 90 у кожній групі), 50% хворих були вакциновані. Виявленими варіантами SARS-CoV‑2 були дельта (40%), альфа (21%), омікрон (21%) та EU1 (16%).
Середній час до негативної ПЛР склав 8 днів у групі молнупіравіру проти 11 днів у групі плацебо (відношення шансів – ВШ – 1,30; 95% довірчий інтервал – ДІ – 0,92-1,71; р=0,07) без суттєвої різниці між вакцинованими та невакцинованими пацієнтами.
Титри вірусу на 5-й день були статистично значно нижчими в групі молнупіравіру. Аналіз підгруп показав, що ця різниця залишилися достовірною у вакцинованих осіб (що свідчить про чітку вірологічну ефективність у цих хворих), проте не серед невакцинованих пацієнтів.
Жоден пацієнт у групі молнупіравіру не потребував госпіталізації, натомість у групі плацебо госпіталізували 4 хворих. Крім того, в обох групах не було випадків смерті, десатурації О2 <92% та потреби в механічній вентиляції.
Частота небажаних подій (НП) статистично не відрізнялася між групами. НП 3 ступеня спостерігали в 1 пацієнта групи молнупіравіру (гіпертензія) та в 4 хворих групи плацебо. НП 4 ступеня не реєстрували.
Отримані результати свідчать, що молнупіравір добре переноситься й виявляє високу противірусну ефективність як у вакцинованих, так і в невакцинованих хворих на COVID‑19 із широким спектром варіантів вірусу.
Безпека й ефективність молнупіравіру в реальній клінічній практиці Італії [2]
Для оцінки застосування молнупіравіру в реальних умовах італійські вчені виконали ретроспективний аналіз пацієнтів із COVID‑19, які отримували лікування молнупіравіром у період з 10 січня по 31 березня 2022 року в одному клінічному центрі.
Молнупіравір призначали відповідно до рекомендацій Італійського агентства з лікарських засобів, а саме дорослим пацієнтам із нещодавніми симптомами (≤5 днів), які не потребували кисневої терапії та мали високий ризик прогресування через наявність хронічних захворювань.
Загалом аналіз охопив 192 пацієнти (середній вік – 70,4±15,4 року), з яких 144 хворі (75%) були віком понад 60 років. Протягом спостереження у 20 (10,4%) учасників відбулося прогресування захворювання. Багатовимірний аналіз показав, що підвищений ризик прогресування був пов’язаний зі старшим віком, неврологічними захворюваннями, наявністю задишки на момент появи симптомів й інфікуванням SARS-CoV‑2 під час перебування у лікарні. Натомість ранній початок лікування молнупіравіром асоціювався зі зниженим ризиком прогресування. Також молнупіравір був украй безпечним, про що свідчили низька частота НП (6,8%) і лише 1 випадок дострокового припинення лікування.
Як зазначають автори, дослідження підтверджує ефективність і безпеку молнупіравіру в умовах реальної клінічної практики в когорті з високою часткою пацієнтів літнього віку зі значною коморбідністю.
Ефективність молнупіравіру проти різних субваріантів SARS-CoV‑2 омікрон [3]
Станом на червень 2022 року варіант SARS-CoV‑2 омікрон (В.1.1.529) поділений на 5 окремих субваріантів: ВА.1, ВА.2, ВА.3, ВА.4 та ВА.5. Більшість циркулювальних субваріантів омікрону належать до ВА.2, однак у багатьох регіонах світу швидко зростає поширеність субваріантів ВА.2.12.1 (субваріант ВА.2), ВА.4 та ВА.5.
У дослідженні in vitro японські вчені оцінили інгібіторну ефективність молнупіравіру проти цих субваріантів SARS-CoV‑2. Було встановлено, що показник IC50 молнупіравіру (концентрація, яка пригнічує 50% вірусів) для нових субваріантів є таким самим, як і для родового штаму SARS-CoV‑2/UT-NC002-1T/Human/2020/Tokyo.
Ці результати свідчать, що молнупіравір зберігає високу противірусну активність проти нових субваріантів SARS-CoV‑2 омікрон.
Геномна варіабельність SARS-CoV‑2 у відповідь на лікування молнупіравіром [4]
Механізм дії молнупіравіру полягає в інгібуванні синтезу РНК SARS-CoV‑2 шляхом індукування транзиційних мутацій G→A та C→U. Утім, дотепер було невідомо, чи може зумовлений препаратом летальний мутагенез сприяти виникненню мутацій резистентності.
У вищезгаданому дослідженні AGILE CST‑2 протягом 29 днів від рандомізації в пацієнтів отримували мазки з носоглотки. Послідовності вірусу, які відповідали критеріям контролю якості генома (59 пацієнтів групи молнупіравіру та 65 хворих групи плацебо) проаналізували за допомогою секвенування нового покоління.
Було отримано докази, що молнупіравір значно підвищує частоту транзицій і трансверсій SARS-CoV‑2; це узгоджується з відомим механізмом дії препарату. Водночас 5-денний курс лікування молнупіравіром не індукував жодних мутацій в амінокислотній послідовності РНК‑залежної РНК‑полімеразі й екзонуклеази на домінантному геномному рівні. Це зводить нанівець імовірність молнупіравір-індукованої адаптації SARS-CoV‑2. Аналіз S‑протеїну також вказує на низьку імовірність посиленої еволюції вірусу під впливом молнупіравіру.
Результати цього клінічного дослідження підтверджують раніше отримані in vitro / in vivo дані та свідчать, що молнупіравір є високостійким до розвитку резистентності вірусу.
Реальний досвід застосування молнупіравіру в період домінування варіанта SARS-CoV‑2 омікрон [5]
Дослідники з Польщі оцінили ефективність молнупіравіру в умовах реальної клінічної практики в період домінування варіанта SARS-CoV‑2 омікрон.
З-поміж 11 822 пацієнтів, госпіталізованих після 1 березня 2020 року та включених у національну базу даних SARSTer, 590 отримували лікування між 1 січня та 31 квітня 2022 року, коли найчастіше реєстрували варіант омікрон. Молнупіравір призначили 203 пацієнтам, 387 хворих жодної противірусної терапії не отримували. Обидві групи були зіставними за віком й індексом маси тіла, що дозволило здійснити пряме порівняння.
Було встановлено, що пацієнти, котрі не отримували молнупіравір, значно частіше потребували призначення дексаметазону й барицитинібу. Лікування молнупіравіром забезпечило статистично значиме зниження 28-денної летальності (9,9 vs 16,3%), особливо вражаюче в популяції пацієнтів віком >80 років, які розпочали терапію в перші 5 днів від появи симптомів (14,6 vs 35,2%). Терапія молнупіравіром не впливала на потребу в механічній вентиляції, проте пацієнти, які отримували препарат, значно рідше потребували оксигенотерапії (31,7 vs 49,2%). За тривалістю госпіталізації групи не відрізнялися.
Таким чином, застосування молнупіравіру в пацієнтів, госпіталізованих із приводу COVID‑19 під час домінування варіанта SARS-CoV‑2 омікрон, значно зменшило летальність, і цей захисний ефект був особливо виражений у пацієнтів віком понад 80 років.
Інфографіка в PDF >>
Література
1. Khoo S. H. et al. A Randomised Placebo-Controlled Phase 2 trial of Molnupiravir in Unvaccinated and Vaccinated Individuals with Early SARS-CoV‑2. Preprint posted July 26, 2022. https://doi.org/10.1101/2022.07.20.22277797
2. De Vito A. et al. Safety and efficacy of molnupiravir in SARS-CoV‑2-infected patients: A real-life experience. J Med Virol. 2022 Jul 20;10.1002/jmv.28011.
3. Takashita E. et al. Efficacy of Antibodies and Antiviral Drugs against Omicron BA.2.12.1, BA.4, and BA.5 Subvariants. N Engl J Med. 2022 Aug 4;387(5):468-470.
4. Fletcher T. et al. Characterisation of SARS-CoV‑2 genomic variations in response to molnupiravir treatment in the AGILE Phase IIa clinical trial. Preprint posted 18 July, 2022. https://www.researchsquare.com/article/rs‑1835695/v1
5. Flisiak R. et al. Real-world experience with molnupiravir during the period of SARS-CoV‑2 Omicron variant dominance. Preprint posted 6 July, 2022. https://doi.org/10.1007/s43440-022-00408-6
Підготував Олексій Терещенко
