29 жовтня, 2024
Подвійна та потрійна антигіпертензивна терапія за супутніх захворювань: вибір відповідно до рекомендацій ESC-2024
За матеріалами XXV Національного конгресу кардіологів України
24-27 вересня Київ радо зустрічав лікарів з усіх куточків країни з нагоди наймасштабнішої медичної події року – XXV Національного конгресу кардіологів України, який відбувався як наживо, так і в онлайн-просторі. Вітчизняні та іноземні фахівці обговорювали актуальні новини кардіології, крім того, знаходили шляхи впровадження новітніх світових досягнень у щоденну клінічну діяльність.
Серед різноманітних змістовних доповідей учасники конгресу звернули увагу на виступ члена-кореспондента НАМН України, доктора медичних наук, професора Катерини Миколаївни Амосової «Подвійна та потрійна антигіпертензивна терапія (АГТ) при коморбідних патологіях: чим керуватися та що враховувати?».
Ведення пацієнта з високим АТ: типовий клінічний випадок
Спікерка розпочала свою доповідь з розгляду досить типового клінічного випадку, з яким має справу майже кожен лікар терапевтичної спеціальності, – звернення хворого з високим артеріальним тиском (АТ). Провідною скаргою хворого Р., 57 років, було періодичне підвищення АТ до 175/103 мм рт. ст., яке супроводжувалося головним болем, запамороченням, носовою кровотечею. Пацієнт за порадами родичів намагався нормалізувати АТ, приймаючи каптоприл/гідрохлортіазид та ніфедипін, але нестійкий ефект змусив його звернутися до лікаря. З анамнезу відомо, що хворий знає про підвищення АТ уже протягом 7-10 років, але рекомендовані йому препарати (еналаприл, гідрохлортіазид, метопролол) приймав епізодично, тому що «не відчував підвищення АТ». Він має фактори серцево-судинного (СС) ризику: страждає на цукровий діабет (ЦД), але дієти не дотримується, призначений метформін приймає періодично, курить щодня до 10 цигарок, алкоголь вживає 1-2 р/тиж. Після антропометричного обстеження розраховано індекс маси тіла, який склав 40 кг/м2, після об’єктивного огляду підтверджено підвищення АТ (175/97 мм рт. ст.), нормальну частоту серцевих скорочень (66 уд./хв). Під час ЕхоКГ підтверджена гіпертрофія лівого шлуночка (міжшлункова перетинка – 13 мм) зі збереженою фракцією викиду (58%). Отримані подальші лабораторні дані: глюкоза – 8,1 ммоль/л, НbA1c – 7,2%, холестерин ліпопротеїнів низької щільності – 2,6 ммоль/л, тригліцериди –2,6 ммоль/л, креатинін – 135 мкмоль/л, швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) – 50 мл/хв/1,73 м2, АЛТ – 90 Од, АСТ – 75 Од.
На підставі отриманих даних установлено діагноз: есенціальна АГ, гіпертензивне серце, ризик високий, NYHA 0, ЦД 2 типу, хронічна хвороба нирок (ХХН) 3 ст., аліментарне ожиріння 2 ст., змішана гіперліпідемія, метаболічно-асоційована хвороба печінки. До плану обстеження додано такі дослідження, як загальний аналіз сечі, аналіз сечі на протеїнурію/мікроальбумінурію, ультразвукове дослідження нирок, консультація ендокринолога для корекції гіпоглікемічної терапії з включенням дапа-/емпагліфлозину.
Пацієнту призначили ранковий прийом комбінації валсартану (160 мг) з амплодипіном (10 мг) (торгова назва – Діфорс, компанія-виробник – Acino) під контролем АТ до досягнення цільового систолічного АТ (САТ) 120-129 мм рт. ст., через 2-3 тиж – контроль креатиніну, ШКФ, сироваткового калію. Рекомендований розувастатин 10 мг, через 4-6 тиж необхідно провести контроль ліпідограми, визначити рівень АЛТ, АСТ і з’явитися на повторну консультацію кардіолога. Подальший план ведення пацієнта передбачатиме додавання хлорталідону, якщо під час контрольного візиту САТ перевищуватиме 135-140 мм рт. ст., що необхідно для досягнення цільового АТ.
ESC-2024: огляд положень
Друга частина презентації Катерини Миколаївни присвячувалася розгляду положень нових рекомендацій Європейського товариства кардіологів (European Society of Cardiology, ESC) із лікування АГ. Доповідачка приділила багато уваги розгляду нових положень, адже нині цільовий АТ для переважної більшості пацієнтів віком <85 років (у т. ч. із коморбідними захворюваннями, а також для хворих на ЦД, ХХН) визначається як 120-129/70-79 мм рт. ст. Європейські експерти рекомендують намагатися досягти такого цільового АТ не за 2 етапи (як раніше), а за один, що робить АГТ агресивнішою. Це зроблено для того, щоб лікарі не зупинялися на половинчастих заходах унаслідок терапевтичної інерції. Амосова підкреслила ще одне нововведення: «легалізацію» позагоспітального АТ, що тепер може використовуватися не лише для підтвердження діагнозу, а й для досягнення цільового АТ як при офісному, так і при домашньому добовому моніторуванні АТ.
Нині медикаментозну терапію рекомендується призначати пацієнтам із САТ 130-139 мм рт. ст. і підвищеним загальним ризиком унаслідок супутньої ішемічної хвороби серця (ІХС), ЦД, ХХН, при значеннях шкали SCORE >10%. Якщо спроба немедикаментозного лікування з корекцією способу життя, яка має тривати щонайбільше 3 міс, не зумовила нормалізації АТ, а САТ зберігається в межах 130-139 мм рт. ст., пацієнту необхідно призначити АГТ. Доведено, що такий підхід дозволяє суттєво покращити прогноз у хворих із високим СС‑ризиком. Також уперше рекомендовано призначати фіксовану низькодозову потрійну комбінацію антигіпертензивних препаратів (АГП) за неефективності подвійної низькодозової терапії; ефективність призначеного лікування слід оцінювати через 1 міс.
Професор К. М. Амосова підкреслила таке: згідно з оновленими рекомендаціями, розпочинати АГТ слід із призначення комбінованого лікування. Надається перевага фіксованим комбінаціям, причому краще поєднувати блокатор ренін-ангіотензинової системи (РАС) із дигідропіридином або діуретиком. Якщо АТ не контролюється подвійною комбінацією, слід призначити потрійну терапію (блокатор РАС + дигідропіридин + діуретик). Якщо АТ не контролюється, необхідно додати спіронолактон; за поганої переносимості одноразового прийому 50-200 мг спіронолактону доцільно розподілити добову дозу на 2 прийоми, а також додати β-блокатори, після чого можна призначати АГП центральної дії та α-блокатори.
Доповідачка висловила свій погляд на положення оновленої настанови: «Незважаючи на сформульовані рекомендації, потрійна терапія має низку недоліків: надзвичайно агресивне зниження АТ може бути недоцільним у всіх пацієнтів через фізіологічні добові коливання АТ, імовірність розвитку гострих вірусних інфекційних захворювань, під час яких рекомендується знизити інтенсивність АГТ. Це зручно робити, якщо є можливість на деякий період часу призупинити прийом третього АГП, що повертає нас до доцільності застосування фіксованої низькодозової подвійної терапії».
Фокус на фіксовану подвійну комбінацію сартану (валсартану) з амплодипіном
Призначаючи хворим АГТ, доцільно пригадати основні доказові дані, які допомагають зробити правильний вибір. Наприклад, метааналіз рандомізованих контрольованих досліджень (РКД) надає чітку відповідь щодо доцільності призначення інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ) або блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ (БРА) пацієнтам з АГ та стабільною ІХС. Цей метааналіз не лише довів зіставну ефективність ІАПФ і БРА в профілактиці інсультів, інфарктів, а також інших СС‑подій, а й підкреслив значно кращу переносимість сартанів. Порівняльні дослідження БРА та ІАПФ не виявили жодної різниці в результатах лікування, за винятком меншого ризику відміни БРА через відсутність побічних ефектів: припинення прийому БРА відбувалося на 28% рідше, ніж ІАПФ (р<0,01)
Значне клінічне значення мають результати широкомасштабного багатоцентрового дослідження «Пряма проспективна порівняльна оцінка клінічної ефективності монотерапії БРА та ІАПФ у пацієнтів з АГ в «реальному житті»» (Chen, 2021). В цьому випробуванні 2,3 млн хворих приймали ІАПФ, а 674 тис. хворих отримували БРА. Доведено, що застосування ІАПФ дуже часто супроводжується виникненням побічних ефектів порівняно із БРА: ІАПФ на 32% частіше провокують розвиток гострого панкреатиту; кашель та ангіоневротичний набряк на тлі їхнього застосування виникають у 3,3 раза частіше. В цьому дослідженні не лише підкреслена краща переносимість сартанів, а й їхня здатність запобігати розвитку серцевої недостатності (СН). Застосування найсучаснішої статистичної обробки, яка враховувала всі можливі фактори, котрі навіть потенційно могли б вплинути на результати лікування, дозволило досягти ефекту рандомізації хворих та отримати дуже переконливі дані щодо переваг БРА.
Валсартан та амлодипін при ХХН
Доповідачка навела дані ще одного широкомасштабного метааналізу (n=43 256), в якому аналізувалася клінічна ефективність різних класів АГП у хворих на ХХН (Palmer, 2015). Доведено, що єдиним класом АГП, здатним достовірно зменшувати ризик термінальної ХХН на 33% (порівняно із плацебо), є БРА. Слід додати, що 64% хворих в обстеженій когорті отримували валсартан; водночас жоден АГП не виявив здатності зменшувати ризик смерті від усіх причин.
Нефропротекторна активність валсартану в хворих на АГ із ХХН 3-4 ст. (порівняно з іншими АГП) аналізувалася в РКД KVT (Yasuda, 2013). Додавання валсартану до стандартного лікування (ІАПФ, антагоністи кальцію, β-блокатори, петльові діуретики) сприяло зниженню ризику ниркових ускладнень на 42,6% порівняно із групою стандартної терапії.
Антигіпертензивний ефект комбінації валсартан/амлодипін досліджували в проспективному обсерваційному дослідженні EXCITE (2014): доведено, що ця комбінація забезпечує значний потужний антигіпертензивний ефект.
Хлорталідон при ХХН
На жаль, хлорталідон досить рідко використовується в Україні для лікування АГ, хоча цей препарат має значну доказову базу при лікуванні АГ. Відоме великомасштабне американське дослідження ALLHAT проводили з хлорталідоном (12,5-25 мг), який планували використати як препарат порівняння, а також на його тлі продемонструвати кращу ефективність амлодипіну (2,5-10 мг) або лізиноприлу (10-40 мг) у хворих на АГ високого ризику (n=333). Однак хлорталідон «сплутав усі карти» дослідників: виявилося, що його застосування сприяло значнішому зниженню рівня САТ, ніж терапія лізиноприлом або амлодипіном. Також хлорталідон краще впливав на кінцеві точки: монотерапія амлодипіном супроводжувалася частішим розвитком СН (+38%) порівняно із хлорталідоном, а монотерапія лізиноприлом асоціювалася з вищою частотою СС‑подій на 10%, інсультів – на 15%, СН – на 19% порівняно із хлорталідоном. Хлорталідон визнаний неперевершеним АГП для зниження АТ і частоти СС‑подій, що поєднується з його чудовою переносимістю. Стандартні дози хлорталідону (12,5 та 25 мг) забезпечують зниження САТ на -10,1 (від -13,9 до -6,3) та на -13,6 (від -16,0 до -11,3) мм рт. ст. відповідно, що суттєво перевершує динаміку зниження САТ на тлі терапії гідрохлортіазидом (12,5 і 25 мг) чи індапамідом (1,5 й 2,5 мг). Хлорталідон у дозах 12,5 та 25 мг також забезпечує зниження ДАТ на -2,6 (від -5,1 до 0,0) та -4,0 (від -5,7 до -2,3) мм рт. ст. відповідно.
У низці РКД проводилося порівняння гіпотензивного ефекту хлорталідону з іншими діуретиками. В одному з них (Pareek et al., 2016) аналізували ефективність низьких доз хлорталідону та гідрохлортіазиду в пацієнтів з АГ 1 ст. (n=54). В цьому РКД зафіксовано достовірне зниження 24-годинного денного та нічного амбулаторного АТ на тлі 3-місячного застосування хлорталідону (6,25 мг/добу) порівняно з гідрохлортіазидом, тоді як прийом гідрохлортіазиду не сприяв достовірному зниженню зазначених показників. Такі сприятливі клінічні особливості можна пояснити фармакокінетикою тіазидних і тіазидоподібних діуретиків: майже 98% хлорталідону зв’язується з білками плазми, період його напіввиведення складає у середньому 47 год (40-60 год), тому випадковий пропуск прийому препарату майже не позначається на значеннях АТ і не провокує його коливань.
В іншому великому проспективному РКД DCP порівнювали ефекти хлорталідону та гідрохлортіазиду в чоловіків віком <65 років (n=13 523) із початковим САТ 139 мм рт. ст., 45% з яких страждали на ЦД, а 10% мали в анамнезі життя згадки про перенесений інфаркт міокарда / інсульт. Згідно з дизайном дослідження, хворі отримували 25 мг гідрохлортіазиду, 12,5 мг хлорталідону, 50 мг гідрохлортіазиду або 25 мг хлорталідону. Доведено, що пацієнти, які отримували хлорталідон і гідрохлортіазид, мали однакову частоту виникнення СС‑подій. У когорті хворих, котрі застосовували хлорталідон і мали в анамнезі перенесений інфаркт міокарда / інсульт, СС‑події та гостра СН розвивалися на 27 і 2,6% рідше, ніж у групі гідрохлортіазиду, за однакової частоти розвитку гіпокаліємії.
Кардіопротекторні ефекти тіазидоподібних діуретиків (хлорталідон) порівняно з такими тіазидних діуретиків оцінювалися в метааналізі плацебо-контрольованих РКД (Chen, 2015); серед відібраних РКД хлорталідон зіставляли із плацебо в 5 РКД (n=32 478), індапамід і плацебо – в 1 РКД (n=1912). Установлено, що частота СС‑ускладнень не відрізнялася при застосуванні гідрохлортіазиду й інших тіазидних діуретиків, тоді як хлорталідон сприяв зниженню частоти СС‑ускладнень, у т. ч. інсультів.
Спікерка підкреслила, що протягом останніх років спостерігається руйнування такого міфу: ХХН є протипоказанням для призначення тіазидних і тіазидоподібних діуретиків. Яскравим прикладом цього факту може бути дослідження CLICK (n=160), де хлорталідон (12,5-50 мг протягом 12 тиж) або плацебо призначали хворим на АГ, котрі приймали в середньому 3-4 АГП і мали ХХН 4 ст. (ШКФ 15-29 мл/хв/1,73 м2). Додавання хлорталідону таким пацієнтам сприяло достовірному зниженню офісного САТ при незначному зниженні розрахункової ШКФ (рШКФ).
Ефективність тіазидів і тіазидоподібних діуретиків (хлорталідону) в пацієнтів з АГ та тяжкою ХХН (n=214) оцінювалася в нещодавно опублікованому метааналізі (Teles, 2023). Критерієм включення до дослідження було значення ШКФ <40 мл; хлорталідон отримували 81% хворих. Доведено, що додавання хлорталідону асоціювалося з додатковим зниженням АТ і збільшенням екскреції натрію, тобто діуретик працював, незважаючи на ХХН. Водночас прийом хлорталідону не супроводжувався достовірним зниженням рШКФ, не сприяв зростанню частоти побічних ефектів. Отже, нижній поріг рШКФ, який раніше вважали протипоказанням для застосування хлорталідону, нині спростовано. Сформульовано висновки, що тіазидні та тіазидоподібні діуретики ефективні в зниженні АТ за тяжкої ХХН (навіть 5 ст.). Порогове значення рШКФ <30 мл/хв/1,73 м2 як межа для призначення тіазидних і тіазидоподібних діуретиків нині вважається невиправданим.
Схоже ставлення продемонстровано в рекомендаціях ESC-2024: тіазидні/тіазидоподібні діуретики рекомендуються за ШКФ >30 мл/хв/1,73 м2. Петльові діуретики можна розглядати при ШКФ <45 мл/хв/1,73 м2 та використовувати в разі зниження ШКФ <30 мл/хв/1,73 м2. Хлорталідон (12,5-25 мг) можна призначати з петльовим діуретиком або без нього при ШКФ <30 мл/хв/1,73 м2.
Висновки
В когорті хворих на АГ із різноманітними коморбідними захворюваннями базисом АГТ є блокатори РАС. З огляду на однакову клінічну ефективність ІАПФ та БРА, а також на зниження ризику інфаркту міокарда й кращу переносимість БРА саме БРА мають перевагу над ІАПФ за загальною оцінкою «користь – ризик» (особливо на початку лікування). При додаванні діуретика до подвійної АГТ доцільно віддавати перевагу хлорталідону внаслідок високої антигіпертензивної ефективності.
Медикаментозна терапія хворих на АГ із різноманітними супутніми захворюваннями за допомогою фіксованої комбінації валсартану з амлодипіном (препарат Діфорс, компанія-виробник – Acino) та її підсилення за рахунок додавання хлорталідону (препарат Таліпрес® Асіно, компанія-виробник – Acino) відповідає сучасним стандартам оптимального лікування.
Підготувала Тетяна Можина
UA-TALI-PUB-102024-025
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 18 (579), 2024 р
