29 жовтня, 2023
Когнітивні розлади на тлі хронічної церебральної ішемії: від ефективного лікування до адекватної профілактики
Завжди шукайте вихід. Серед безладу знайдіть простоту;
серед розбрату знайдіть гармонію; у труднощах знайдіть можливість
Альберт Ейнштейн
Судинна церебральна патологія зумовлена повільно прогресуючим дифузним порушенням кровопостачання головного мозку, є хронічною ішемією головного мозку (ХІМ). Серед різноманітних неврологічних симптомів ХІМ особливе місце посідають когнітивні розлади (КР). За судинного ураження головного мозку виникають порушення керівних функцій – регулювання, програмування та контролю психічних процесів. Найважливішим у ґенезі судинних КР є ураження різних ділянок головного мозку, зокрема руйнування префронтально-субкортикальних зв’язків [6, 8].
За ступенем виразності КР на тлі ХІМ коливаються від мінімальної дисфункції до стадії деменції. Проте найчастіше діагностують помірні КР (ПКР), які привертають увагу багатьох дослідників. Одним із важливих напрямів є виявлення пацієнтів із початковими формами когнітивного зниження та ранній початок їх лікування, внаслідок чого можливо зберегти їх працездатність упродовж тривалого часу. Це визначається тим, що потенціал ефективного лікування тяжкої деменції лімітований і не завжди вдається досягти очікуваного ефекту. Прогностично значущими чинниками ризику розвитку судинних КР є артеріальна гіпертензія, неконтрольований цукровий діабет, ожиріння та низький рівень фізичної активності, у зв’язку з чим алгоритм обстеження цієї групи пацієнтів має охоплювати дослідження стану серцево-судинної системи та визначення згаданих чинників ризику. Багато дослідників визнають роль міофасціальних порушень і дегенеративно-дистрофічних змін шийного відділу хребта у формуванні ХІМ, за якої провідними механізмами є компресійно-іритативні або рефлекторні ангіоспастичні синдроми екстракраніальних артерій [10, 55]. Попри чинні методи корекції судинних КР, їхня ефективність лишається недостатньою. Висока частота КР на тлі ХІМ із тенденцією до неухильного зростання підштовхує до пошуку нових методів лікування та профілактики. Оцінювання ефективності комплексної терапії в корекції ПКР і вплив на якість життя пацієнтів із ХІМ є актуальним напрямом неврології. Нині не існує жодного препарату, схваленого Управлінням із контролю за якістю харчових продуктів та лікарських засобів США (FDA) для лікування безпосередньо ПКР, пов’язаних із ХІМ. Хоча препарати, схвалені для застосування за іншими показаннями, можуть виявитися ефективними [37, 53]. Медикаментозне лікування КР при ХІМ полягає переважно у коригуванні судинних чинників ризику. Власне, для лікування ПКР, пов’язаних із ХІМ, застосовують різні класи препаратів.
Нейрометаболічна терапія
Для лікування додементних КР використовують препарати метаболічного ряду для ефективного впливу на різні ендоґенні та екзогенні чинники, а механізм їхньої дії зводиться до зміни в межах гомеостазу нейрональних метаболічних процесів [48]. Зниження інтенсивності синтезу, вивільнення та зв’язування ацетилхоліну з холінергічними рецепторами, зменшення рівня фосфоліпідів завдяки ослабленню їхнього біосинтезу, посилення деградації фосфатидилхоліну внаслідок активації фосфоліпази А2 призводить до погіршення функції мембран нервових клітин. У разі мікроушкодження мембран відбувається погіршення передачі нейрональних імпульсів, внаслідок чого виникає пряма залежність щодо реалізації вищих психічних функцій і пам’яті. Нині посилений катаболізм фосфоліпідів вважається одним із провідних нейрохімічних механізмів за цереброваскулярної патології [33].
Дія багатьох нейропротекторів опосередковано пов’язана з пригніченням фосфоліпази А2, що виправдовує їх призначення за хронічних форм порушень мозкового кровообігу. Це такі препарати, як кортексин, церебролізин, цитиколін, актовегін, холіну альфосцерат (гліатилін, церетон). Фармакологічна дія нейрометаболічної терапії спрямована на переривання основних етапів ішемічного каскаду, що підвищує виживання клітин головного мозку та допомагає зменшити ступінь ішемічного ушкодження тканини мозку.
Одним із пріоритетних напрямів у терапії ПКР може бути нейрометаболічна терапія. Зокрема, цитиколін та церебролізин належать до групи нейрометаболічних препаратів із доведеною ефективністю щодо корекції КР.
Інгібітори холінестерази
Інгібітори ацетилхолінестерази пригнічують розщеплення ацетилхоліну та демонструють покращення когнітивних функцій в осіб із хворобою Альцгеймера (ХА). Дефіцит холінергічної передачі та зниження рівня ацетилхоліну в центральній нервовій системі (ЦНС) може відігравати патогенетичну роль у розвитку КР при ХІМ [53].
Деякі рандомізовані контрольовані дослідження (РКД) донепезилу демонструють помірну перевагу щодо когнітивних функцій у пацієнтів із судинними ПКР на тлі досить суперечливих результатів щодо показників загального функціонування. У Кокранівському огляді, основаному на двох масштабних РКД, отримано висновок про задовільну переносимість препарату та деяку ефективність щодо поліпшення когнітивних функцій у пацієнтів із ЛКР та ПКР на тлі ХІМ через 6 міс. лікування [19, 35]. Проте безпека препарату залишається під питанням, зважаючи на результати одного клінічного дослідження, під час якого донепезил призводив до підвищення смертності порівняно з плацебо [31].
Галантамін належить до інгібіторів ацетилхолінестерази, а також чинить модулювальний вплив на нікотинові рецептори. Результати клінічних досліджень демонструють позитивний вплив лікування галантаміном [24]. Проте, за результатами Кокранівського огляду, застосування галантаміну при ПКР, пов’язаних із ХІМ, отримано висновок про суперечливість даних щодо ефективності препарату на тлі стійкого підвищення ризику небажаних явищ із боку шлунково-кишкової системи [11].
Ривастигмін – це інгібітор ацетилхолінестерази та бутирилхолінестерази, який може мати значний, стійкий позитивний вплив на когнітивну сферу [48]. За даними клінічного дослідження при судинних КР, виявлено помірний позитивний вплив щодо показників когнітивної функції, але зазначалося про підвищену поширеність нудоти та блювання [20]. Результати аналізу в підгрупі пацієнтів віком від 75 років підтверджують ефективність щодо когнітивних функцій та безпеки, тоді як у молодих пацієнтів не зафіксовано позитивного ефекту і навіть спостерігався негативний вплив (підвищення АТ, інсульт та смерть) [20]. За результатами Кокранівського огляду застосування ривастигміну при ПКР, зумовлених ХІМ, не вдалося виконати метааналіз через брак відповідних за критеріями РКД, тож було зроблено висновок про відсутність доказової ефективності препарату [12].
Антагоністи NMDA
Ішемія головного мозку може спричинити надмірне вивільнення глутамату, що активує постсинаптичні NMDA-рецептори [25]. Мемантин може мати нейропротективну дію та покращувати когнітивну функцію. Дані РКД ефективності мемантину за судинних КР довели помірний позитивний ефект щодо когнітивної функції, але не продемонстрували впливу на загальне функціонування [18, 53].
Результати Кокранівського огляду підтвердили невеликий позитивний ефект мемантину щодо когнітивної функції, проте бракує даних для оцінювання глобальних клінічних показників [37].
Попри те, що інгібітори холінестерази забезпечують незначні когнітивні ефекти, вказані засоби не покращують клінічного результату загалом, зумовлюючи небажані явища [13]. Британська асоціація психофармакології (BAP, 2015) рекомендувала не призначати їх пацієнтам із ПКР при ХІМ, хоча в осіб зі змішаними КР та ХА можливий позитивний ефект [42].
Вазоактивні препарати
Результати проспективних досліджень демонструють, що підвищення АТ у зрілому та літньому віці пов’язане з ризиком розвитку КР [3, 53]. Крім того, застосування антигіпертензивних препаратів асоціювалося зі зниженням ризику КР на тлі ХІМ [2, 26, 29]. За даними клінічного дослідження в Європі (Syst-Eur, 2015), лікування АГ із застосуванням схеми на основі блокатора кальцієвих каналів нітрендипіну в комбінації з інгібітором АПФ еналаприлом або гідрохлортіазидом (за потреби) призводило до зниження поширеності ПКР на 50% (3,8 проти 7,7 випадка на 1000 пацієнтів-років; р<0,05) упродовж 2 років спостереження та на 55% за тривалого спостереження [55].
Клінічне дослідження повторних інсультів (PROGRESS, 2003) продемонструвало відсутність зниження ризику КР при лікуванні АГ (периндоприл та індапамід) [40, 46]. Ці результати узгоджуються з даними, отриманими під час клінічного дослідження «Оцінка профілактики серцево-судинних наслідків» (HOPE, 2015) [59]. Тоді як клінічне дослідження АГ не виявило зниження ризику ПКР на тлі ХІМ під час лікування індапамідом та периндоприлом пацієнтів віком ≥80 років [16, 29].
Антиагреганти
Антиагреганти здатні забезпечувати профілактичну дію або знижувати ПКР на тлі ХІМ завдяки поліпшенню церебральної гемодинаміки (зниження агрегації тромбоцитів, вазодилятації, зниження рівня циркулюючого β-амілоїду та зменшення кількості супероксид-радикалів) [4]. Проте, за результатами Канадського дослідження осіб похилого віку, встановлено зв’язок між застосуванням аспірину і підвищенням ризику ПКР на тлі ХІМ [61].
Слід брати до уваги можливий вплив зміщувального чинника у вигляді зв’язку між застосуванням аспірину та ПКР на тлі ХІМ, оскільки призначення аспірину ймовірніше у пацієнтів із наявними серцево-судинними захворюваннями або судинними чинниками ризику [53]. Нині практично немає досліджень, які підтримують застосування аспірину для лікування пацієнтів із ПКР [42].
Статини
За результатами проспективних досліджень, виявлено прямий зв’язок між підвищеним рівнем загального холестерину, ліпопротеїдів низької щільності в крові, а також зниженим рівнем ліпопротеїдів високої щільності та ризиком ПКР на тлі ХІМ [36, 38].
Водночас дані досліджень не продемонстрували зниження ризику КР, пов’язаних із ХІМ при застосуванні статинів або терапії, спрямованої на зниження рівня ліпідів. Жодне з РКД не підтвердило зниження ризику розвитку ПКР у хворих за призначення статинів [36, 41, 45]. Проте слід враховувати, що статини можуть мати профілактичну дію щодо КР при ХІМ [27].
Антидепресанти
За даними ретроспективного дослідження, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну можуть покращувати когнітивну функцію, зумовлюючи вплив на нейрональні зв’язки, що беруть участь в обробленні когнітивної інформації [22, 50].
Інші препарати
Зокрема, результати досліджень дають змогу припустити захисну роль антиоксидантів при ПКР, пов’язаних із ХІМ. Так, за даними проведеного в Канаді дослідження, приймання вітамінів-антиоксидантів в анамнезі було пов’язане зі зниженням частоти КР на тлі ХІМ, але не зі зниженням частоти ХА і деменції впродовж 5 років [23, 54].
Попри різноманітність препаратів, які використовують при лікуванні ПКР на тлі ХІМ, жоден із них не можна назвати абсолютно ефективним, тож актуальним є пошук нових методів лікування згаданої патології, зокрема з використанням нефармакологічних підходів.
Нейропсихологічна корекція та тренінгові комп’ютерні програми
Нейропсихологічна корекція є спеціальним комплексом психологічних методик, спрямованих на переструктурування порушених функцій мозку та створення компенсувальних засобів для подальшого самостійного навчання та контролю. Тренінгові комп’ютерні програми – це метод активного навчання за допомогою персонального комп’ютера, спрямований на розвиток знань, умінь, навичок і соціальних установок, який являє собою колекцію комп’ютерних логічних ігор, а також тренінгів для розвитку уяви та пам’яті. Сьогодні такі методики є актуальними та дієвими серед нефармакологічних підходів у корекції КР, пов’язаних із ХІМ.
Мануальна терапія
Метод мануальної терапії ґрунтується на суворо дозованому локальному механічному впливі на певні елементи рухового сегмента хребта для відновлення нормальної рухливості [32]. Перед механічним впливом за допомогою лікувальних прийомів лікар вибудовує мануальну діагностику для виявлення обмеження рухливості в межах нормальної фізіологічної функції будь-якого суглоба пацієнта [14].
Опосередкований вплив на каротидний басейн має вертебро-базилярна система у вигляді кровопостачання базальних відділів скроневих часток, які є провідними складовими КР. Своєю чергою, це можливо за допомогою застосування різних м’якотканинних мануальних технік, а саме: постізометрична релаксація, міофасціальний реліз, шкірно-фасціальний реліз, метод мануальної інактивації тригерних точок, постреципрокна релаксація та периферичні варіанти краніосакральних технік [7, 55, 32].
Важливе значення має комплексне лікування пацієнтів із вертеброгенним синдромом хребетної артерії, що охоплює іммобілізацію, фармакотерапію, масаж, спеціальну гімнастику, тракцію, лікувальні медикаментозні блокади, мануальну терапію, фізіотерапевтичні процедури.
Із позиції мануальної терапії лікувальний ефект на шийний відділ хребта має ґрунтуватися на таких принципах: щадний підхід, вплив на м’язові зміни та конкретні порушення біомеханіки, сувора спрямованість прийому з пріоритетом «м’яких технік», застосування неспецифічних засобів за функціональних полісегментарних блоків.
Судинна система головного мозку чутлива до змін внутрішньосудинного тиску через наявність рецепторних утворень [5, 17]. Найбільше таких рецепторних зон у судинах віллізієвого кола. Барорецепторні зони локалізуються у твердій мозковій оболонці, венозних синусах головного мозку. На поверхні шлуночків мозку та в їхній тканині наявні рецепторні зони, чутливі до напруги вуглекислоти внутрішнього середовища мозку та ліквору. Усі зазначені елементи належать до краніосакральної системи та мають безпосереднє відношення до регулювання мозкового кровообігу. Розрізняють прямі (вплив через механорецептори) і непрямі (вплив через периферичні пропріорецептори з реакцією у цереброспінальній, артеріовенозній, м’язово-зв’язувальній, лімфатичній і психоемоційній системах) остеопатичні техніки мануальної терапії [5, 10, 17].
У літературі є дані, що підтверджують покращення церебральної гемодинаміки під впливом сеансів мануальної терапії. Лікувальний ефект полягає у розслабленні м’язів і зв’язок, репозиції зміщених кісткових структур та поліпшенні кровообігу. Механізм лікувальної дії мануальної терапії при лікуванні вертеброґенних синдромів хребетної артерії спрямований на усунення порушень мозкової гемодинаміки. Власне, усуваючи ознаки вегетативної дисфункції, мануальна терапія сприяє відновленню судинного тонусу, що допомагає поліпшити кровопостачання головного мозку [5].
Під дією дозованих фізичних навантажень і м’яких технік мануальної терапії у пацієнтів із дорсопатіями вертеброґенного ґенезу на тлі дегенеративно-дистрофічних змін хребта спостерігається гемодинамічна оптимізація метаболічної активності нейронів верхніх відділів стовбура головного мозку та ретикулярної формації середнього мозку, що стабілізує фізіологічну основу генералізованих і вибіркових форм уваги. Клінічно це визначається через збільшення показників короткострокової пам’яті на 28%, інтелектуальної працездатності – на 27% [32].
У деяких наукових працях доведено застосування змінного магнітного поля та мануальної терапії як чинників усунення впливу на хребетні артерії. Цей механізм спостерігається у вигляді дисфункції хребетно-рухового сегменту, м’язових порушень, ангіоспазму з ознаками дефіциту мозкового кровотоку у вертебро-базилярній системі через іритацію симпатичного сплетення хребетною артерією та складність венозного відтоку в басейні хребетних артерій.
Доведено, що за допомогою зняття вегетативної дисфункції, а також відновлення процесів забезпечення регулювання судинного тонусу та усунення недостатності мозкового кровотоку у вертебро-базилярному басейні м’якотканинна мануальна терапія сприяє усуненню запаморочення у пацієнтів із синдромом хребетної артерії [17].
Сеанси мануальної терапії на шийному та верхньому грудному відділах хребта зумовлюють компенсацію порушеного мозкового кровообігу. За даними ультразвукової доплерографії, це простежується у вигляді збільшення швидкості кровотоку внутрішніми сонними і хребетними артеріями, збільшення кровонаповнення у каротидному басейні – на 30%, у вертебро-базилярному басейні – на 60%, зменшення міжпівкульної асиметрії в обох басейнах, посилення венозного відтоку в каротидному басейні – на 23% та у вертебральному басейні – на 10% [7].
У проведених дослідженнях підтверджено, що у пацієнтів із початковими ознаками недостатності кровопостачання мозку мануальна терапія сприяла клінічному поліпшенню, а також зміні гемодинаміки у системі хребетних артерій. Параметри доплерівського спектра свідчать про зменшення діаметра хребетних артерій, що виявляється у зменшенні максимальної систолічної частоти (р<0,001), збільшенні максимальної діастолічної частоти (р<0,01), зниженні циркулярного опору (р<0,05) порівняно з фоновими [55]. Зокрема, продемонстровано, що подразнення у хребетному каналі підвищує тонус хребетних артерій, зменшує на третину швидкість об’ємного кровотоку в ній проти початкового рівня, що може призвести до розвитку ПКР у цій групі пацієнтів. До того ж спазм спричиняє підвищення внутрішньокапілярного тиску, порушення проникності судин, підвищення згортання крові [7].
Нині не існує жодного офіційно доведеного та схваленого препарату для лікування ПКР на тлі ХІМ. Важливу роль у комплексному лікуванні та профілактиці можуть відігравати нефармакологічні методи (нейропсихологічна корекція та тренінгові комп’ютерні програми, м’якотканинні техніки мануальної терапії). Застосування комплексної терапії сприяє нормалізації рівня кровотоку у головному мозку, патоґенетичному впливу на судинний компонент при ПКР і регресу неврологічної симптоматики, підвищуючи якість життя цих пацієнтів.
Профілактика когнітивного зниження на тлі хронічної ішемії головного мозку
Як відомо, нейродегенеративний компонент КР важко піддається лікуванню, потенційною метою для корекції та профілактики є судинний компонент [60]. Зокрема, результати проведених досліджень вказують на те, що фізична активність допомагає знизити ризик розвитку КР [1]. Припинення куріння також асоціюється з поліпшенням когнітивних функцій [29, 41].
Реваскуляризація сонних артерій є провідним методом профілактики гострого порушення мозкового кровообігу, натомість бракує стійкої доказової бази. Так, за результатами деяких досліджень можливо припустити, що стеноз сонних артерій може бути пов’язаний із когнітивною дисфункцією, проте вплив реваскуляризації на перебіг КР на тлі ХІМ залишається суперечливим. За даними дослідження пацієнтів, лівобічний стеноз сонної артерії ≥75% був пов’язаний із КР у початковій точці з подальшим когнітивним зниженням упродовж 5 років спостереження [9]. Втім, у межах проведеного огляду не виявлено стійких доказів впливу реваскуляризації на когнітивні функції [57].
Безсумнівні дані щодо профілактики КР, зокрема ПКР, отримано при лікуванні АГ. Хоча результати РКД щодо когнітивного зниження варіюють [43, 46].
Так, у дослідженні Syst-Eur (2010) ішлося про переконливі результати внаслідок зниження АТ у пацієнтів із АГ віком >60 років [40]. Лікування сприяло зниженню абсолютного ризику розвитку КР на 55% за середнього періоду спостереження 3‑9 років. За даними метааналізу чотирьох РКД зниження АТ, відношення шансів становило 0,87 щодо частоти ПКР [29]. Помірна ефективність фармакологічного лікування КР при ХІМ і деменції, що вже розвинулася, свідчить про ключову роль профілактики серцево-судинних чинників. Відомо, що надмірне вживання алкоголю, ожиріння та обмеження фізичної активності також можуть мати вплив на розвиток КР [26, 43]. Провідна роль АГ у розвитку когнітивного зниження при ХІМ підтверджується результатами низки досліджень, як-от Uppsala, HAAS, Фрамінгемське дослідження серця та ARIC [47].
Зокрема, відносне підвищення діастолічного АТ, та/або стійке підвищення систолічного АТ, та/або АГ другої стадії стійко асоціюються з погіршенням когнітивних функцій, і відіграють ще більш важливу роль із формуванням вогнищ у білій речовині головного мозку [24].
За результатами дослідження SHEP (2003), лікування діуретиком хлорталідоном та/або бета-блокатором атенололом спричиняло зниження ризику інсульту, але не позначалося на частоті КР, пов’язаних із ХІМ [15].
Водночас результати досліджень Syst-Eur і Syst-Eur 2 (2010) продемонстрували, що лікування ізольованої АГ у пацієнтів >60 років блокатором кальцієвих каналів нітрендипіном в комбінації з інгібітором АПФ еналаприлом, або без нього, а також діуретиком гідрохлортіазодом сприяло зниженню частоти КР на 55% [40].
Дослідження PROGRESS (2003) продемонструвало, що лікування АГ інгібітором АПФ периндоприлом сприяє зниженню частоти КР на 34% у пацієнтів із повторними інсультами, але не має впливу на частоту КР за відсутності інсульту в анамнезі [46].
Результати впливу статинів на ризик розвитку КР при ХІМ є нечисленними та доволі суперечливими. Наявні дані протективної дії статинів щодо розвитку КР, але були опубліковані й протилежні результати [49, 51]. Хоча результати кількох ретроспективних досліджень вказують на можливе зниження ризику розвитку ХА [52]. Зокрема, результати дослідження на тваринах продемонстрували, що статини можуть пригнічувати утворення ApoE, зменшуючи у такий спосіб кількість атеросклеротичних бляшок та сприяючи поліпшенню когнітивних функцій [53].
Дані досліджень типу випадок-контроль підтверджують зв’язок гомоцистеїнемії з когнітивним зниженням, пов’язаним із ХІМ [28, 39]. Так, за даними Фрамінгемського дослідження (2004), рівень гомоцистеїну >14 мкмоль/л вдвічі підвищує ризик розвитку ХА та інших КР [44]. Втім, у межах іншого проспективного дослідження не вдалося повторити отримані результати [44]. Автори дослідження Nun Study встановили тісний зв’язок низького рівня фолату в сироватці крові з атрофією кори головного мозку, проте результати не підтверджують наявності кореляції між рівнем B12 або фолату в крові та ПКР у пацієнтів >60 років [59, 21]. Це узгоджується з результатами проведених РКД, які не виявили переваги застосування харчових добавок із вітамінами та фолатом щодо частоти КР [34].
Висновки
Отже, на тлі загальної тенденції до збільшення частки літнього населення у світі та підвищення рівня серцево-судинних захворювань, особливої актуальності набуває проблема лікування та профілактики КР на тлі ХІМ. У всьому світі відзначається зростання частоти КР, зокрема й ПКР різного ґенезу та деменції, що призводить до значного зниження працездатності та якості життя таких пацієнтів. У пацієнтів із ПКР при ХІМ формується складний комплекс патоґенетичних механізмів, які тісно пов’язані між собою. Патоґенез ПКР залежить від поєднання різних чинників, зокрема порушення на рівні холінергічної передачі, формування мікроінфарктів різних ділянок головного мозку, загальне зниження церебрального кровотоку та інтенсивність метаболічних процесів. Дані сучасних досліджень у патоґенезі ХІМ демонструють значну роль ураження шийного відділу хребта дегенеративно-дистрофічного характеру. Підвищення якості та ефективності лікування пацієнтів із КР на тлі ХІМ можливе за поєднання застосування медикаментозних і немедикаментозних методів.
Медикаментозні засоби нейрометаболічного ряду є основою лікування ХІМ, проте сучасні знання про механізми розвитку ХІМ доповнюються позитивними даними щодо впливу м’якотканинних технік мануальної терапії на церебральну гемодинаміку. Усім пацієнтам із КР на тлі ХІМ для виявлення патобіомеханічних порушень та можливості їх корекції рекомендовано досліджувати шийний відділ хребта на консультації прийомі в амбулаторних умовах. За наявності змін у вертебрологічному статусі та показниках церебрального кровотоку необхідно застосовувати комплексну терапію, що поєднує сеанси м’якотканинних технік мануальної терапії (якщо немає протипоказань) у комбінації з нейрометаболічним лікуванням.
Список літератури знаходиться в редакції.
