20 листопада, 2023

Чи варто розглядати терапію метформіном для зниження маси тіла в пацієнтів з ожирінням, але без діабету?

Автори:

П. Родріґез, К.M. Панталоне, М.Л. Ґрибелер, Б. Бургера, США

Так! Доказова база доводить здатність метформіну знижувати масу тіла в дорослих з ожирінням без цукрового діабету (ЦД) 2 типу. Спричинене метформіном зниження маси тіла є помірним, але клінічно значущим. Окрім того, воно досягається за допомогою недорогого препарату з доведеною довготерміновою безпекою, незначною кількістю тяжких побічних ефектів і добре задокументованими сприятливими ефектами, не пов’язаними із впливом на глікемію. Станом на зараз метформін – єдиний фармакологічний препарат для зниження маси тіла, який демонструє довгострокову ефективність.

Отже, за відсутності протипоказань слід розглянути метформін як стартову терапію ожиріння off-label (без відповідних показань в інструкції для медичного використання препарату) та як додаток до препаратів для лікування ожиріння, схвалених Управлінням з контролю за якістю продуктів харчування та лікарських засобів США (FDA), насамперед за наявності певних нижчезазначених супутніх станів.

Доказова база

Основним джерелом доказів зниження маси тіла при застосуванні метформіну в осіб без ЦД 2 типу є дослідження Diabetes Prevention Program (DPP, Програма профілактики ЦД) та його довгострокове продовження – Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS, Дослідження наслідків програми профілактики ЦД).

У дослідженні DPP порівнювали вплив інтенсивної модифікації способу життя (МСЖ), метформіну в дозі 1700 мг/добу та плацебо в 3234 учасників із предіабетом. Первинною кінцевою точкою була профілактика або відтермінування розвитку ЦД 2 типу, а однією із вторинних – зниження маси тіла. Середній індекс маси тіла (ІМТ) учасників дослідження становив 34±6,7 кг/м².

Протягом первинного спостереження тривалістю 2,8 року в групі метформіну спостерігалося середнє зниження маси тіла на 2,1 кг, а в групі плацебо – лише 0,1 кг.

Підтримка досягнутого зниження маси тіла

На відміну від зниження маси тіла, досягнутого за умови інтенсивної МСЖ (5,6 кг), зниження маси тіла, досягнуте за допомогою метформіну, утримувалося протягом усього періоду спостереження за учасниками в дослідженнях DPP і DPPOS. Через 10 років в осіб групи метформіну середнє зниження маси тіла становило 2,5 кг; натомість група МСЖ прогресивно набирала масу, що зумовило погіршення отриманого раніше результату. Наприкінці тривалого спостереження сумарне зниження маси тіла в групі МСЖ складало 2,0 кг.

Близько 30% учасників, рандомізованих до групи метформіну, вдалося знизити масу тіла на >5% уже протягом 1-го року лікування. Подальший аналіз виявив, що через 15 років від старту дослідження їхнє середнє відносне зниження маси тіла склало 6,2%, а в групі МСЖ – лише 3,7%.

Станом на зараз наймасштабнішу оцінку зниження маси тіла на тлі метформіну в пацієнтів без ЦД проведено в попередній фазі дослідження Biguanides and Prevention of the Risks in Obesity (бігуаніди і профілактика ризиків при ожирінні). Учасників цього випробування рандомізували до групи метформіну в дозі 1700 мг/добу чи плацебо. Через 12 міс лікування метформін чинив достовірно кращий вплив на масу тіла (середнє її зниження становило 2 кг, 95% довірчий інтервал (ДІ) від -3,0 до -1,1), ніж плацебо (середнє зниження маси тіла склало 0,8 кг, 95% ДІ від -1,6 до 0,1; р<0,06).

Вищі ступені інсулінорезистентності

Нещодавнє дослідження оцінювало ефективність метформіну в зниженні маси тіла в 154 пацієнтів з ожирінням без ЦД порівняно із 45 особами групи контролю. Середнє зниження маси тіла в групі метформіну склало 5,8 кг; натомість учасники групи контролю набрали в середньому по 0,8 кг. І абсолютне, і відносне зниження маси тіла були вищими за умови вищого ступеня інсулінорезистентності (за індексами Мацуди та HOMA).

Метааналіз 21 дослідження (n=1004) виявив, що в пацієнтів з ожирінням застосування метформіну забезпечувало зниження ІМТ на 1,3 кг/м², причому найвираженішим цей ефект був у підгрупі осіб з ІМТ >35 кг/м² та за умов застосування доз >1500 мг/добу протягом щонайменше 6 міс.

Докази щодо часового проміжку до моменту зниження маси тіла є гетерогенними. Загалом схуднення розпочинається через 4 тиж лікування метформіном і відбувається переважно в перші 6-12 міс постійної терапії.

Окремі популяції пацієнтів

Предіабет

У дослідженні DPP частка розвитку ЦД була на 58% нижчою (95% ДІ 48-66%) у групі МСЖ і на 31% нижчою (95% ДІ 17-43%) у групі метформіну порівняно із групою плацебо. Однак метформін виявився ефективнішим у профілактиці / відтермінуванні ЦД у підгрупі осіб із високим ІМТ (≥35 кг/м²), молодшого віку (<60 років) і вищими початковими показниками рівня глюкози натще та глікованого гемоглобіну, а також у жінок із гестаційним діабетом. Сприятливий ефект метформіну зберігався протягом 15 років спостереження. В цих популяціях хворих роль метформіну не обмежується зниженням маси тіла, тому його доцільно застосовувати як із метою зменшення маси тіла, так і для профілактики / відтермінування розвитку ЦД 2 типу.

Пацієнти, які отримують антипсихотики

Більшість антипсихотичних препаратів (АПП) провокують збільшення маси тіла. Повідомлено, що в 75% пацієнтів, які отримують АПП, спостерігається збільшення маси тіла на >7%. Найбільший потенціал індукції набору маси тіла мають атипові АПП, зокрема клозапін та оланзапін, дещо менший – рисперидон і кветіапін. При застосуванні цих препаратів метформін забезпечує зниження маси тіла чи щонайменше протидіє її набиранню.

Здатність метформіну запобігати збільшенню маси тіла чи спричиняти його регрес добре вивчена. Так, метааналіз 12 досліджень (n=743) виявив, що на тлі метформіну середнє зниження маси тіла в осіб, котрі приймали АПП, склало 3,27 кг. Метформін також забезпечував достовірне зниження ІМТ (на 1,13 кг/м²) порівняно із плацебо.

Крім АПП, збільшення маси тіла може бути спричинене антиконвульсантами, антидепресантами та системними глюкокортикоїдами, але докази переваг застосування метформіну в цих групах пацієнтів наразі відсутні.

Синдром полікістозних яєчників

У жінок із синдромом полікістозних яєчників терапія метформіном покращує овуляцію, регулярність менструацій, фертильність та частку живонародження. Метааналіз, присвячений порівнянню впливу орлістату та метформіну в таких пацієнток, виявив, що обидва препарати чинили схожий сприятливий вплив на ІМТ: зниження становило 3,4-4,55 кг/м² на тлі метформіну та 4,48-5,7 кг/м² на тлі орлістату.

Потенційні механізми дії

Докази свідчать, що механізми впливу метформіну на масу тіла є значно ширшими, ніж підвищення чутливості до інсуліну.

Додатковими сприятливими механізмами вважаються:

пригнічення апетиту за рахунок посиленої секреції глюкагоноподібного пептиду‑1 та пептиду YY, а також підвищення чутливості гіпоталамуса до лептину;
зміна кишкового мікробіому;
посилення експресії та секреції фактора росту та диференціації‑15, який зменшує вживання їжі, масу тіла, вміст інсуліну натще та нетолерантність до глюкози.

Безпека та побічні ефекти

За належного застосування метформіну тяжкі побічні ефекти є рідкістю. Найчастіше зустрічаються гастроінтестинальні побічні явища, але можна зменшити їхню імовірність, якщо приймати препарат після їди.

Основним протипоказанням до застосування метформіну є тяжкі порушення функції нирок, тобто зниження швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) до показника <30 мл/хв/1,73 м². У пацієнтів із ШКФ від 30 до 60 мл/хв/1,73 м² рекомендовано зменшити дозу, однак специфічні адаптації доз не вивчалися в жодному клінічному дослідженні.

Якщо метформін є доцільною стратегією для пацієнта без ЦД, варто застосовувати такі підходи:

ШКФ <45 мл/хв/1,73 м²: утримайтеся від призначення метформіну;
ШКФ 45-60 мл/хв/1,73 м²: призначайте метформін у максимальній загальній добовій дозі 1500 мг (або 1700 мг, якщо призначаєте форму з негайним вивільненням);
ШКФ 30-45 мл/хв/1,73 м², уже приймає метформін: скоригуйте дозу щонайбільше до 1000 мг.

Тривале застосування метформіну асоціюється зі зниженням сироваткового вмісту вітаміну В₁₂ без клінічних проявів. Приблизно в 7% пацієнтів метформін перешкоджає усмоктуванню цього вітаміну, хоча це рідко асоціюється з анемією і є зворотним (за умови відміни метформіну та/або застосування добавок вітаміну B₁₂).

Вартість

Метформін є дуже доступним препаратом. Дослідження фармакоекономічної доцільності метформіну як засобу для зниження маси тіла на сьогодні відсутні, однак фармакоекономічний аналіз застосування метформіну як стратегії профілактики діабету, проведений у дослідженні DPP, виявив, що порівняно із плацебо метформін достовірно покращує наслідки, водночас незначно збільшуючи витрати чи навіть зменшуючи їх (за рахунок покращення наслідків, отже, і зниження сумарних витрат на лікування).

Довідка «ЗУ»

Метформін схвалено Управлінням з контролю за якістю продуктів харчування та лікарських засобів США (FDA) як пероральний цукрознижувальний засіб ще в 1995 р.; відтоді він став одним із найчастіше призначуваних фармакологічних препаратів у лікуванні ЦД 2 типу. Подальші клінічні дослідження виявили низку плейотропних ефектів метформіну, які обумовлюють доцільність його застосування off-label за метаболічного синдрому, ожиріння, синдрому полікістозних яєячників, новоутворень, неврологічних та кардіоваскулярних хвороб. Описано навіть здатність метформіну протидіяти старінню, тобто зменшувати тривалість періоду підвищеної морбідності наприкінці життя (El-Arabey A.A., 2018). Його багатопрофільна дія обумовлює доцільність застосування в пацієнтів кардіометаболічного профілю, які отримують низку переваг за умов застосування цього одного економічно доступного препарату (рис.). Окрім зниження глікемії та покращення чутливості до інсуліну, метформін знижує масу тіла й артеріальний тиск, покращує ліпідний профіль, запобігає ендотеліальній дисфункції та діабетичній тромбофілії, знижує окисний стрес, протидіє мікроальбумінурії (Drzewoski J. et al., 2021).

Рис. Клінічні переваги плейотропних ефектів метформіну

Препарат Сіофор, який виробляє добре відома німецька фармацевтична фірма «Берлін-Хемі АГ», являє собою випробуваний декількома поколіннями лікарів метформін. Широка дозова лінійка Сіофору (500, 850 та 1000 мг) надає можливість підібрати оптимальне лікування залежно від індивідуальних характеристик, потреб і цілей кожного пацієнта. За даними О.М. Ковальової та співавт. (2012), лікування Сіофором протягом 3 міс спричиняє покращення вуглеводного, ліпідного, цитокінового профілів у хворих на гіпертонічну хворобу в поєднанні з ЦД 2 типу. Серед зафіксованих сприятливих змін – зниження вмісту інсуліну, глікемії натще, глікованого гемоглобіну й індексу інсулінорезистентності, а також зниження маси тіла, рівня прозапального інтерлейкіну‑6 у сироватці крові. Тривалий досвід використання Сіофору в Україні підтверджує переваги цього препарату, його ефективність, безпеку та фармакоекономічну доцільність застосування.

Список літератури знаходиться в редакції.

P. Rodriguez, K.M. Pantalone. 1-minute consult. Cleveland Clinic Journal of Medicine, 2023; 90 (9): 545-548.

Підготувала Лариса Стрільчук